化合物在制备用于预防或治疗多药抗性的药物中用途制造技术

本发明专利技术涉及新的保持，增加或恢复细胞对治疗或预防剂的敏感性的化合物。本发明专利技术还涉及这些化合物在制备用于治疗或预防患者的多药抗性的药物中用途。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的保持，增加或恢复细胞对治疗或预防剂的敏感性的化合物。本专利技术还涉及这些化合物在制备用于治疗或预防患者的多药抗性的药物中用途。
技术介绍
影响治疗效果的主要问题是当细胞暴露在化疗药物中时，细胞会逐渐对大量结构不相关的药物和治疗剂产生耐药性。这种多药抗性的出现通常是在过量合成的170-KDA膜P-糖蛋白(gP-170)存在下发生的。除癌细胞系外，gP-170蛋白存在于一些健康组织的血浆膜中并且类似于细菌转运蛋白(Hait等人，Cancer Com-munication，Vol、(11)，35(1989)；Weit，TIBS，Vol.15，42(1990)。该蛋白起输出泵作用，其通过毒性化合物的活性溢出来参与耐药。虽然这种泵的机制还不清楚，但预计gP-170蛋白是通过排出带有一些化学和物理特征的物质(如疏水官能团，存在羰基或谷胱甘肽共轭物，见Weit)而起作用的。已采用了各种化学药物来抑制多药抗性并恢复药物敏感性。但当一些药物改善了MDR细胞对化疗剂的应答时，它们往往伴随有不希望的临床副作用(见Hait等人)。例如，虽然环孢菌素A(“CSA”，一种广泛承认的免疫抑制剂)能使一些癌细胞对化疗剂敏感(Slater等人，Br.J.Cancer，Vol.54，235(1986))，但达到该效果所需的浓度会对免疫系统已被化疗损害的患者产生明显的免疫抑制(见Hait等人)。相似的钙转运阻断剂和调钙蛋白抑制剂都可使多药抗性(“MDR”)细胞敏感，但每一种都产生不希望的生理作用(见Hait等人；Twentyman等人，Br.J.Cancer.Vol.56，55(1987))。最近已开发了在使MDR细胞敏感上有潜在的更大临床价值的药物。这些药物包括不产生免疫抑制作用的CsA类似物，如11-甲基-亮氨酸环孢菌素(11-met-leu CsA)(见Hait等人，Twentyman等人)，或可在低剂量有效的药物，如免疫抑制剂FK-506(Epand and Epand，Anti-Cancer Drug Design 6，189(1991))。尽管取得了这些进展，但仍需要可使MDR细胞对治疗或预防药物更加敏感或阻止多药抗性发展的有效药物。本专利技术提供了用于保持，增加或恢复药物对多药抗性(“MDR”)细胞的敏感性的化合物，含这些化合物的组合物和使用它们的方法。本专利技术化合物可单独使用或与其它治疗或预防剂合用以保持，增强或恢复药物对细胞，尤其是MDR细胞的治疗或预防效果，或来阻止MDR细胞的繁殖。根据本专利技术的一具体实施方案，这些新化合物，组合物和方法可有利地用于协助或增强治疗或预防癌症和其它疾病的化疗疗程。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法及在这些方法中使用的中间体。本专利技术涉及一类新的化合物，其特征在于其能阻止多药抗性或保持，增加或恢复药物对多药抗性(“MDR”)细胞的敏感性。更具体讲，这些化合物是由通式(I)代表的 其中A为CH2，氧，NH或N-(C1-4烷基)；B和D分别为(i)氢，Ar，C1-10直链或支链烷基，C2-10直链或支链链烯基或炔基、C1-6直链或支链烷基，C2-6直链或支链链烯基或炔基取代的C5-7环烷基，C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基取代的C5-7环烯基，或Ar取代的C1-6直链或支链烷基、C2-6直链或支链链烯基或炔基，其中在每种情况中，所述烷基，链烯基或炔基链上的任何一个CH2基团可被选自O，S，SO，SO2，N和NR的杂原子任意取代，其中R选自氢，C1-4直链或支链烷基，C2-4直链或支链链烯基或炔基，和C1-4桥键烷基，其中桥键是在氮原子和含该杂原子链上的碳原子之间形成的从而形成一个环，其中，该环任意稠合到Ar上；或 其中Q为氢，C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基或炔基；其中T为Ar或在3和4位带有取代基的取代的5-7员环烷基，取代基选自氧杂，氢，羟基，O-C1-4烷基和O-C2-4链烯基；其中Ar为碳环芳香基，其选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，单个环为5或6员的单和双杂环系统，其中单个环或两个环总共有1-4独立选自氧，氮和硫等的杂原子，该环系统包括杂环芳香基，其选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚并，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并〔b〕呋喃基，苯并〔b〕噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，喋啶基，咔啉基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩恶嗪基。其中Ar可含有一至三个取代基，取代基独自选自氢，卤素，羟基，硝基，三氯甲基，三氟甲氧基，C1-6直链或支链烷基，C2-6直链或支链链烯基，O-C1-4直链或支链烷基，O-C2-4直链或支链链烯基，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲二氧基，氨基，羧基，N-(C1-5)直链或支链烷基或链烯基)羧酰胺，N，N-二-(C1-5直链或支链烷基或C2-5直链或支链链烯基)羧酰胺，N-吗啉代羧酰胺，N-苄基羧酰胺，N-硫代吗啉代羧酰胺，N-吡啶甲酰基(N-Picolinogl)羧酰胺，O-X，-CH2-(CH2)q-X，O-(CH2)q-X，(CH2)q-O-X，和CH＝CH-X；其中X为4-甲氧苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基，喹啉基，3，5-二甲基异恶唑基，异恶唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，和嘧啶基，q为0-2；其中L为氢或U；M为氧或CH-U，条件是如果L为氢，则M为CH-O，或M为氧，则L为U；其中U为氢，O-C1-4直链或支链烷基或O-C2-4直链或支链链烯基，C1-6直链或支链烷基或C2-6直链或支链链烯基，C5-7环烷基或由C1-4直链或支链烷基或C2-4直链或支链链烯基取代的C5-7环烷基，(C1-4烷基或C2-4链烯基)-Y或Y；其中Y选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，奥基，芴基，蒽基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-间二氧杂环戊烯基(1，3-dioxolyl)，2-咪唑啉基，咪唑烷基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，哌啶基，1，4-二噁烷基，吗啉基，1，4-二噻烷基，硫代吗啉基，哌嗪基，奎宁环基，和上述芳香杂环基；其中Y可含1至3个取代基，取代基独自选自氢，卤素，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6直链或支链烷基，C2-6直链或支链链烯基，O-C1-4直链或直链烷基，O-C2-4直链或支链链烯基，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，氨基和羧基；其中J是氢，C1-2烷基或苄基；K为C1-4直链或支链烷基，苄基或环己基甲基，或其中丁和K一起形成5-7员杂环，该杂环可含有选自O，S，SO和SO2的杂原子，和其中m为0-3。1位和2位(通式I)处的立体化学可独自为R或S。优选至少一个B或D独自为由芳基封端的直链，即为以本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物在制备用于治疗或预防患者的多药抗性的药物中用途＊＊＊（Ⅰ）其中Ａ为ＣＨ↓［２］，氧，ＮＨ或Ｎ－（Ｃ↓［１－４］－烷基）；Ｂ和Ｄ独立为（ｉ）氢，Ａｒ，Ｃ↓［１－１０］直链或支链烷基，Ｃ↓［２－１０ ］直链或支链烯基或炔基、Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２－６］直链或支链链烯基或炔基取代的Ｃ↓［５－７］环烷基，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基，Ｃ↓［２－６］直链或支链链烯基或炔基取代的Ｃ↓［５－７］环烯基，或Ａｒ取代的Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２－６］直链或支链链烯基或炔基；其中在每种情况中，所述烷基，链烯基或炔基链上的任何一个ＣＨ↓［２］基团可被选自Ｏ，Ｓ，ＳＯ和ＳＯ↓［２］，Ｎ和ＮＲ的杂原子任意替代，其中Ｒ选自氢，Ｃ↓［１－４］直链或支链烷基，Ｃ↓［２－４］直链或支链链烯基或炔基，和Ｃ↓［１－４］桥键烷基，其中桥键是在氮原子和含该杂原子链上的碳原子之间形成，以形成一个环，其中，该环可任意稠合到Ａｒ上；或（ｉｉ）＊＊＊其中Ｑ为氢，Ｃ↓［１－６］直链或支链烷基或Ｃ↓［２－６］直链 或支链链烯基；其中Ｔ为Ａｒ或在３和４位带有取代基的取代的５－７员环烷基，取代基独立自选自氧基，氢，羟基，Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基和Ｏ－Ｃ↓［１－４］链烯基；　其中Ａｒ为碳环芳香基，其选自苯基，１－苯基，２－萘基，茚基，奥基，芴 基和蒽基；或杂环芳香基，其选自２－呋喃基，３－呋喃基，２－噻吩基，３－噻吩基，２－吡啶基，３－吡啶基，４－吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，２－吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，１，２，３－噁二唑基，１，２，３－三唑基，１，３，４－噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，１，３，５－三嗪基，１，３，５－三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，３Ｈ－吲哚基，二氢吲哚基，苯并［ｂ］呋喃基，苯并［ｂ］噻吩基，１Ｈ－吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，４Ｈ－喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基，２，３－二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，１，８－二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基；其中Ａｒ可含有一至三个取代基，取代基独自选自氢、卤素，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，Ｃ↓［１ －６］直链或支链烷基，Ｃ↓［２－６］直链或支链链烯基，Ｏ－Ｃ↓［１－４］直链或支链烷基，Ｏ－Ｃ↓［２－４］直链或支链链烯基，Ｏ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DM阿米斯特德，JO桑德斯，JS博格，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]