普拉格雷化合物及其新制法制造技术

本发明专利技术提供了一种普拉格雷化合物及其新制法，将普拉格雷粗品通过水解反应得到普拉格雷前体中间体，加入活性炭吸附纯化，再在强酸盐催化剂催化下进行酯化反应得到高纯度的普拉格雷，反应步骤简单，产率高，成本低，产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种普拉格雷化合物及其新制法，属于医药

技术介绍
心血管疾病成逐年上升趋势，是目前导致人类残疾与死亡的严重疾病之一。二磷酸腺苷受体抑制剂的出现是抗血小板治疗的一个重要里程碑，它可降低高危患者发生心血管事件风险，防治经皮冠脉介入治疗者突发远端血管阻塞，显著降低心肌梗死、脑卒中、肺或静脉血栓的发生率和死亡率。 继噻氯匹胺和氯吡格雷之后，由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司联合开发的新一代血小板二磷酸腺苷受体阻断剂普拉格雷，能更快速、有效地抑制血小板聚集，是一种噻吩并吡啶类药物，将其和经皮冠脉介入术结合，很可能成为治疗急性冠状动脉综合症的最佳疗法。 普拉格雷，化学名为2-吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，分子式C20H20FNO3S，分子量373.44，结构式为 普拉格雷目前已获得美国FDA的优先审批权，并与2009年2月23日获欧盟批准上市。美国专利US5288726公开了普拉格雷和其在治疗与血栓有关的心血管疾病的用途；中国专利ZL98109220.9公开了普拉格雷用于治疗与血栓有关的心血管疾病的口服制剂组合物；中国专利ZL200780021085.x公开了高纯度普拉格雷或其酸加成盐制备方法。 普拉格雷的合成路线现有技术中主要是日本Sankyo公司的原始合成路线，以邻氟溴苄为起始原料，将其制成格式试剂后与环丙腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后将其α位溴代，再与2-噻吩酮并哌啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。该路线比较简洁，产率过低，成本太高，得到的产物纯度较差。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种普拉格雷化合物及其新制法，将普拉格雷粗品通过水解反应得到普拉格雷前体中间体，加入活性炭吸附纯化，再进行酯化反应得到高纯度的普拉格雷，反应步骤简单，产率高，成本低，产物纯度高。 本专利技术解决的技术方案包括 一种式(I)所示的普拉格雷化合物的制备方法， 步骤包括 (1)将普拉格雷粗品分散于水中，加入氢氧化钠溶液作为催化剂，加热，搅拌反应，析出固体，过滤，干燥，得中间体(II)； (2)将中间体(II)溶于有机溶剂中，加入活性炭搅拌吸附，过滤脱碳，得滤液； (3)向滤液中加入冰乙酸混合搅拌，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，搅拌反应，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，真空干燥，得到高纯度的普拉格雷； 进一步地，作为优选，上述方法中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。 进一步地，作为优选，上述方法中强酸盐催化剂选自氯化铁(FeCl3·6H2O)、氯化铜(CuCl2·2H2O)、硫酸铁(Fe2(SO4)3·9H2O)、硫酸铜(CuSO4·5H2O)中的一种，优选为氯化铁(FeCl3·6H2O)。 进一步地，作为优选，上述方法中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝中的一种，优选为活性氧化铝。 本专利技术所述的方法制备的普拉格雷化合物纯度均大于99.8％。 作为本专利技术一优选实施方案，所述的普拉格雷化合物的制备步骤包括 (1)将普拉格雷粗品分散于水中，加入10％氢氧化钠溶液作为催化剂，加热至70-80℃，搅拌反应1-2小时，析出固体，过滤，干燥，得中间体(II)； (2)将中间体(II)溶于有机溶剂中，加入液体总体积0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保温70-80℃搅拌吸附30min，过滤脱碳，得滤液； (3)向滤液中加入冰乙酸混合搅拌，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，40-50℃搅拌反应40-60min，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，50-60℃真空干燥，得到高纯度的普拉格雷； 本专利技术的优点表现在本专利技术通过水解反应和酯化反应制得高纯度的普拉格雷化合物，反应步骤简单，产率高，成本低。另外，本专利技术选用强酸盐催化剂，反应时间短，收率高，成本低，是一种理想的优良催化剂。 具体实施例方式 实施例1普拉格雷的制备 (1)将100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氢氧化钠溶液20ml作为催化剂，加热至70℃，搅拌反应2小时，析出固体，过滤，50℃真空干燥，得82.17g中间体(II)，收率92.6％； (2)将82.17g中间体(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入0.5g活性炭，保温80℃搅拌吸附30min，过滤脱碳，得滤液； (3)向滤液中加入16.1g冰乙酸混合搅拌，再加入3.5g氯化铁(FeCl3·6H2O)作为催化剂，20ml环己烷作为带水剂，40℃搅拌反应60min，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，60℃真空干燥，得到高纯度的普拉格雷91.5g，收率91.5％，纯度99.92％，mp122℃。 实施例2普拉格雷的制备 (1)将100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氢氧化钠溶液20ml作为催化剂，加热至80℃，搅拌反应1小时，析出固体，过滤，50℃真空干燥，得83.05g中间体(II)，收率93.5％； (2)将83.05g中间体(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入2.5g活性炭，保温70℃搅拌吸附30min，过滤脱碳，得滤液； (3)向滤液中加入16.2g冰乙酸混合搅拌，再加入3.5g氯化铁(FeCl3·6H2O)作为催化剂，20ml环己烷作为带水剂，50℃搅拌反应40min，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，50℃真空干燥，得到高纯度的普拉格雷90.6g，收率90.6％，纯度99.89％，mp122℃。 实施例3普拉格雷的制备 (1)将100g普拉格雷粗品分散于500ml水中，加入10％氢氧化钠溶液20ml作为催化剂，加热至75℃，搅拌反应1.5小时，析出固体，过滤，50℃真空干燥，得81.15g中间体(II)，收率91.4％； (2)将81.15g中间体(II)溶于N，N-二甲基甲酰胺500ml中，加入1.5g活性炭，保温75℃搅拌吸附30min，过滤脱碳，得滤液； (3)向滤液中加入16.15g冰乙酸混合搅拌，再加入3.5g氯化铁(FeCl3·6H2O)作为催化剂，20ml环己烷作为带水剂，45℃搅拌反应50min，滤除不溶物，滤液再用活性氧化铝干燥，减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺，55℃真空干燥，得到高纯度的普拉格雷91.1g，收率91.1％，纯度99.90％，mp121℃。 实施例4结构确证 1、元素分析C20H20FNO3S 理论值C64.32％；H5.39％；F5.08％；N3.75％；O12.85％；S8.58％。 实测值C64.55％；H5.41％；F5.03％；N3.77％；O12.81％；S8.62％。 2、核磁波普数据 1HNMR(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）所示的普拉格雷化合物的制备方法，　　＊＊＊　（Ⅰ）　　步骤包括：　　（１）将普拉格雷粗品分散于水中，加入１０％氢氧化钠溶液作为催化剂，加热至７０－８０℃，搅拌反应１－２小时，析出固体，过滤，干燥，得中间体（Ⅱ）；　　＊＊＊；（２）将中间体（Ⅱ）溶于有机溶剂中，加入液体总体积０．１－０．５％（ｇ／ｍｌ）的活性炭，保温７０－８０℃搅拌吸附３０ｍｉｎ，过滤脱碳，得滤液；　　（３）向滤液中加入冰乙酸混合搅拌，再加入强酸盐作为催化剂，环己烷作为带水剂，４０－５０℃搅拌反应４０－６０ｍｉｎ，滤除不溶物，滤液再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，５０－６０℃真空干燥，得到高纯度的普拉格雷；　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：廖爱国，
申请(专利权)人：海南美大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]