本发明专利技术涉及通式I的新的2-苯基噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I的新的噻唑-5-甲酰胺化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐、含有所述化合物的药物组合物以及在医药方面的应用。
技术介绍
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中， 酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成(X)2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶 (GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一 ，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。GK的细胞分布有限，主要见于胰β -细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUD)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用 。青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用 Liang, Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem. J. 309，167-173， 1995)。除MODY外，一股糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。近年来了解到胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元 (glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5 20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定 VHM的葡萄糖浓度感知系统与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果， 还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征如取代的苯乙酰胺类(W00058293 W00185706 W00208209 W00185707 W00183465 W00246173W02004072066 W00246173)，取代的乙内酰脲类(W00183478)，取代吡咯类(W02006112549)，取代吲哚类 (US0067939 W0031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(W00M8106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类 (W003080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(W002143U)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
技术实现思路
本专利技术的要解决的首要技术问题是提供一种式I所示的噻唑-5-甲酰胺化合物、 其前体、立体异构体和生理上可接受的盐。本专利技术的要解决的又一技术问题是提供一种制备式I所示的噻唑-5-甲酰化合物的方法。本专利技术的要解决的再一技术问题是提供式I所示的噻唑-5-甲酰化合物用于制备预防或治疗葡萄糖激酶相关疾病的药物中的应用。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案为本专利技术的化合物、其前体、立体异构体和生理上可接受的盐由通式(I)表示权利要求1. 一种由下述通式(I)表示的2-苯基噻唑-5-甲酰胺衍生物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAl)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA》所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐5.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(ΙΑ； )所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3b)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐8.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA3c)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐9.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA4)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐10.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA4a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐11.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IAO所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA5a)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接受的盐13.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式(IA5b)所示的化合物及其前体、立体异构体和生理上可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，申竹芳，郭长彬，杨学章，朱荣芳，雷蕾，环奕，刘泉，高丽辉，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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