本发明专利技术公开了具有式Ｉ结构的一类酯类衍生物及其药学上可接受的盐。其中，Ｒ１为卤素；Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４同时或分别为：氢，Ｃ１－Ｃ４烷基，Ｃ１－Ｃ４的烷氧基，卤素，硝基，腈基，苯基；Ｒ５为：氢，Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基，被卤素、硝基、腈基、Ｃ１－Ｃ４烷基、Ｃ１－Ｃ４烷氧基、氨基、Ｃ１－Ｃ４烷酰胺基取代的苯基；Ｒ６为：Ｃ１－Ｃ４直链或支链烷基。本发明专利技术还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化 合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗血小板药物的用途。
技术介绍
以冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类 健康。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，因此抑制血小板聚集药物近年来成 为这类疾病治疗药物研究的热点。法国Sanofi公司开发上市的噻氯匹啶(Ticlopidine)为第一个ADP受体拈抗剂 类抗血小板药物，其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活，起到抗血小板 聚集作用。由于噻氯匹啶不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制聚集过程本身，在 临床中得到广泛地应用。尤其在预防缺血性脑卒中、治疗心绞痛、防治心肌梗死和改善周围 血管闭塞性疾病等方面疗效显著。但后继研究中发现噻氯匹啶可以引起中性粒细胞减少、 血小板减少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)等副作用，近年来已较少应 用。氯吡格雷(Clopidogrel)是Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶类ADP受体拈 抗剂药物，与噻氯匹啶相比，结构仅侧链上多了一个羧甲基，其作用强度和耐受性均高于噻 氯匹啶。临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病、急性冠状动脉综合征、预防冠状动脉内支架 植人术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性 事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情 况下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了 TTP和溶血尿毒综合 征(HUS)，同时有关氯吡格雷抵抗的报道近几年也有增加。同时由于氯吡格雷为油状物，碱 性极弱，需与强酸才能成盐，但遇湿气不稳定，使游离碱析出，纯化也有一定的困难。且由于 其强酸性，在制剂方面受到了 一定的限制。日本第一三共公司与美国礼来公司共同开发的普拉格雷(Prasugrel)是一类新 的噻吩并吡啶类衍生物。大量研究证实与氯吡格雷相比，普拉格雷活性更强，起效更快，病 人间对该药的反应差异更小。其与氯吡格雷的临床对照试验结果也表明，其能有效地降低 非致死性心脏病和卒中导致的死亡，但导致患者出血更多。由于本品尚具有一些与其临床 疗效密切相关的不良反应问题，特别是由于较高的出血风险，因此，FDA虽然批准了普拉格 雷上市，但却要求其必须在新药标签中加上黑框警告以警示出血风险，并建议患有活动性 病理性出血、短暂性脑缺血发作或卒中病史或近期需要手术包括冠状动脉搭桥手术的患者 不要服用此药。权利要求具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐其中R1为卤素；R2，R3，R4同时或分别为氢，C1 C4烷基，C1 C4的烷氧基，卤素，硝基，腈基，苯基；R5为氢，C1 C4直链或支链烷基，被卤素、硝基、腈基、C1 C4烷基、C1 C4烷氧基、氨基、C1 C4烷酰胺基取代的苯基；R6为C1 C4直链或支链烷基。FDA0000027858200000011.tif2.如权利要求1中所述的式I化合物，为以下化合物(1)5-((2-氯苯基)(肟基)甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶_2_基-乙酸酯；(2)5-((4_氟苯基)(0-甲基-肟基)甲基)-4，5，6，7_四氢噻吩并吡 啶-2-基-丙酸酯；(3)5-((2，5_二氯苯基)(0-乙基-肟基)甲基)-4，5，6，7_四氢噻吩并吡 啶-2-基-正丁酸酯；(4)5-((2，6_二氯苯基)(0-丙基-肟基)甲基)-4，5，6，7_四氢噻吩并吡 啶-2-基-异丁酸酯；(5)5- ((2,4,6-三氯苯基)(0-异丙基-肟基)甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并 吡啶-2-基-乙酸酯；(6)5-((2，3，5，6_四氟苯基)(肟基)甲基)-4，5，6，7_四氢噻吩并吡 啶-2-基-丙酸酯；(7)5-((2，3-二氯-4-甲基苯基)(0-甲基-肟基)甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-2-基-正丁酸酯。3.如权利要求1 2所述的式I化合物，药学上可接受的盐指化合物与无机酸、有机 酸成盐。4.如权利要求3所述的式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐， 马来酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，牛磺酸盐，葡萄糖酸盐，氨 基酸盐。5.权利要求1中式I化合物的制备方法，其特征在于中间体V与酸酐在三乙胺、吡 啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以甲醇、乙醇、乙酸 乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯为溶剂，25 120°C反应制得化合物I。6.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1 2任一项的式 I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。7.权利要求1 2任一项的式I化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗血小板聚 集药物方面的应用。8.如权利要求7所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的心脑血管疾病药 物方面的用途。全文摘要本专利技术公开了具有式I结构的一类酯类衍生物及其药学上可接受的盐。其中，R1为卤素；R2，R3，R4同时或分别为氢，C1-C4烷基，C1-C4的烷氧基，卤素，硝基，腈基，苯基；R5为氢，C1-C4直链或支链烷基，被卤素、硝基、腈基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷酰胺基取代的苯基；R6为C1-C4直链或支链烷基。本专利技术还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的应用。文档编号A61P7/02GK101974015SQ201010502988公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月11日 优先权日2010年10月11日专利技术者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 刘默, 支爽, 王景阳, 黄长江, 龙丽 申请人:天津药物研究院本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，刘冰妮，刘默，黄长江，支爽，龙丽，王景阳，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12
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