噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法技术

本发明专利技术提供了一种噻吩并四氢吡啶衍生物光学异构体的消旋方法，包括如下步骤：光学异构体在１０－５０％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于１－１１ａｔｍ压力条件下、８０－２００℃碱解得噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体。本发明专利技术通过消旋体拆分，非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，解决了非目标手性“废弃物”的非环保排（存）放问题，且操作方便，工艺简单，可用于工业及商业化生产并具有生产成本和环保优势。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种，属于药物化学领域。
技术介绍
心脑血管血栓性疾病是一种常见的疾病，近年来以冠状血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，因此，对这类疾病的防治研究十分重要。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥着重要作用，抗血小板凝聚药一直是人们研究的热点。氯吡格雷是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，它最先由法国SANOFI公司公开在Fr2215948，Fr2530247，Fr2612929专利中，并于1986年研制开发成功，临床上应用于动脉粥状硬化疾病、急性冠状动脉综合症以及血栓性并发症等。1998年3月首先在美国上市，随后进入欧洲、加拿大、澳大利亚以及新加坡等多国市场，国内外需求量逐年上升。氯吡格雷含有一个手性中心，具有两个手性异构体，其中只有(S)-氯吡格雷及其盐具有生理活性。非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，可以经济、可靠和有效地获得目标手性化合物，同时解决了非目标手性“废弃物”的非环保排(存)放问题。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种经济并利于工业化生产的。采用本方法可以使非目标光学异构体(R)-氯吡格雷及非目标手性前体(中间体)消旋，进而经过衍生得到氯吡格雷及其盐的消旋体，该消旋体再经拆分即可得到(S)-氯吡格雷，从而间接实现非目标手性化合物(R)-氯吡格雷及其盐的消旋及循环使用。本方法也可以使不同光学纯度的氯吡格雷(R)或(S)及其手性前体消旋。本专利技术的技术方案、合成路线及构思示意如下方案一所示(以下反应路线仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本专利技术范围的限制)方案一 氯吡格雷及其手性中间体及衍生物的碱解消旋 本专利技术所述的噻吩并四氢吡啶衍生物如式(III)所示，所述衍生物光学异构体的消旋方法包括如下步骤光学异构体在10-50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1-11atm压力条件下、80-200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体； 其中R为下列之一-COOH、-CN、-CONH2，M为碱金属离子，如钾、钠、钙、镁等，优选为钠或钾离子。所述的相转移催化剂如季铵盐、季膦盐、分子量为200～3000的聚乙二醇、冠醚，优选为下列之一三乙基苄基氯化铵、PEG400、PEG600、PEG800；催化剂用量一般为反应原料式(III)化合物质量的0.1-10％，优选为0.5-5％。所述的碱解可以在水溶液中进行，也可以在有机溶剂存在下进行即在水溶液与有机溶剂的混合溶液中进行，所述产物溶解于有机溶剂更有利于碱解反应的进行。所述的有机溶剂可以为C1-C8的醇或它们的任意组合，更优选为下列之一或一种以上的任意组合甲醇、乙醇、正丁醇，最优选为正丁醇；有机溶剂的用量按每1g式(III)化合物计算一般为1～5ml。所述的碱水溶液优选为35-50％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或它们的混合液；所述碱与式(III)化合物的当量比一般为1-20∶1，优选为15-20∶1。所述碱解反应温度优选为90-120℃。为彻底使所述化合物的任何(手性)光学异构体R或者S在碱解过程中同时彻底消旋化，应当提高反应温度和压力并延长(消旋化)反应时间或者提高碱的浓度，合适的压力是1-11atm，优先选择1-3atm，反应时间2-72小时。特别地，本专利技术所述的消旋方法包括如下步骤所述式(III)化合物为光学异构体，化合物在35-50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1-3atm压力条件下、90-120℃碱解2-72小时，得所述式(V)消旋化合物。式(V)化合物经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。 本专利技术还提供了化合物(I)的光学异构体在温和和低浓度碱性条件下碱解消旋得到消旋化合物(V)的方法。所述的消旋方法包括如下步骤光学异构体在5-50％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于1-11atm压力条件下、80-200℃碱解得如式(V)的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体； 其中M为碱金属离子。化合物(I)的碱解反应中采用的碱包括5-50％的碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液等或者它们的混合物。在温和条件下(5-15％的碱)，化合物可能是部分消旋的。所述的碱解的其它条件与上述化合物(III)的碱解条件相同。同样，化合物(V)经过简单的酸化处理即得到化合物(VI)。本专利技术通过消旋体拆分，非目标手性化合物或者中间体的消旋和转化利用，解决了非目标手性“废弃物”的非环保排(存)放问题，且操作方便，工艺简单，可用于工业及商业化生产并具有生产成本和环保优势。具体实施方式为了充分说明本专利技术专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本专利技术所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本专利技术保护范围的限制。实施例1 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将50％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯，相转移催化剂TEBA，1.0g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60g，收率97.9％，ee＝0％。实施例2 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成将50％的氢氧化钾溶液360g和100ml的甲醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应12个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物62.5g，收率97.2％，ee＝0％。实施例3 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将40％的氢氧化钠溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯，相转移催化剂PEG400，1.5g置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应15个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物59g，收率96.2％，ee＝0％。实施例4 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将40％的氢氧化钠溶液360g和100ml的正丁醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应16个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物59g，收率96.2％，ee＝0％。实施例5 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钾盐的合成将35％的氢氧化钾溶液360g和100ml的乙醇，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯，置于合适的反应瓶中，然后体系回流反应18个小时，停止反应。冷却过滤，得到目标产物60.5g，收率94.1％，ee＝0％。实施例6 (±)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸钠盐的合成将35％的氢氧化钠溶液360g，60g的(R)-(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式（Ⅲ）的噻吩并四氢吡啶衍生物的光学异构体的消旋方法，包括如下步骤：光学异构体在１０－５０％的碱水溶液中、相转移催化剂作用下于１－１１ａｔｍ压力条件下、８０－２００℃碱解得如式（Ⅴ）的噻吩并四氢吡啶乙酸盐消旋体；＊＊＊ 其中Ｒ为－ＣＯＯＨ或－ＣＮ，Ｍ为碱金属离子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王立新，唐毅，陈一，田芳，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，中国科学院成都有机化学有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]