制备多佐胺的方法技术

一种拆分多佐胺反式外消旋体的方法，该方法包括使所述外消旋体与（１Ｓ）－（＋）－１０－樟脑磺酸反应，这样通过选择性沉淀和回收（４Ｓ，６Ｓ）对映体的樟脑磺酸盐（多佐胺樟脑磺酸盐）而得到（４Ｓ，６Ｓ）对映体，和中和多佐胺樟脑磺酸盐以得到多佐胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备式(I)的(4S， 6S)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氢-6-曱 基-4H-噻吩并噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(下面也称为多佐 胺)的方法多佐胺单盐酸盐是市售的药物物质，可用于治疗患有眼压过高或 开角型青光眼的患者的升高的眼内压力。在欧洲专利EP 296879中首次公开了多佐胺盐酸盐。按照该专利， 多佐胺可以釆用多步法制备，该方法包括将外消旋的反式非对映异构 体(4S， 6S; 4R， 6R) 4-(乙基氨基)-5， 6-二氢-6-曱基-4H-噻吩并 噻喃-2-磺酰胺7，7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)与不想要的外消 旋的顺式非对映异构体(多佐胺顺式外消旋体)层析分离，通过与光活 性的(-)二-对曱苯甲酰基-L-酒石酸形成非对映体盐拆分多佐胺反式 外消旋体，分离多佐胺二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸盐(多佐胺酒石酸 盐)，随后的通过重结晶纯化所述盐的阶段，用NaHC03水溶液释放多 佐胺，和最后用乙酸乙酯萃取多佐胺。众所周知，通过形成非对映体盐拆分外消旋混合物是最常用的工 业技术之一。还已知，除酒石酸和其衍生物如二-甲苯基-酒石酸外， 其它光活性的酸如苹果酸，扁桃酸和其衍生物，oc-甲氧基苯基乙酸， a-曱氧基-a-三氟曱基-苯基乙酸，l-樟脑-10-磺酸和其衍生物，也可 以被用于拆分外消旋的在其结构中含有氨基的化合物。因此本领域技 术人员可以选择所列出的拆分剂之一，预期得到与釆用二-对甲苯甲酰 基-L-酒石酸所取得的结果类似的结果。现已出乎预料地发现，使用(1S)-(+)-10樟脑磺酸代替二-对曱苯 曱酰基-L-酒石酸作为多佐胺反式外消旋体的拆分剂，不仅可以在相应 盐的对映体纯度方面得到更好的结果，而且还可以显著降低作为杂质 存在在多佐胺反式外消旋体中的、不希望的非对映体多佐胺顺式外消 旋体的量。因此，本专利技术的第一个目的是拆分式(II)的反式外消旋的 (±) (4S， 6S; 4R， 6R)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氢-6-曱基-4H-噻吩并 -噻喃-2-磺酰胺7， 7-二氧化物(多佐胺反式外消旋体)的方 法，其特征在于a)使所述外消旋体与下式的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸反应b)通过选择性沉淀和回收式(III)的"S， 6S)对映体的樟脑磺酸 盐(多佐胺樟脑磺酸盐)，得到(4S， 6S)对映体，和c)中和式(III)的多佐胺樟脑磺酸盐，得到式(I)的化合物。 所述拆分剂(1S)-(+)-10-樟脑磺酸是可商购得到的，或者可以通 过本领域众所周知的方法制备。拆分步骤可以通过使多佐胺反式外消旋体与(IS)-(+)-10-樟脑磺 酸在能够溶解上述两种反应物和选择性沉淀相应的(4S， 6S)对映体的 樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)的溶剂中反应来进行。合适溶剂的实 例包括低级醇，例如甲醇、乙醇和2-丙醇，和这些醇之一与水的混合 物。优选的溶剂是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。反应温度可以在约室温至约82°C的范围内。然后可以使用常规的 技术如真空过滤以固体状态收集作为结晶物质的多佐胺樟脑磺酸盐。 如果需要，多佐胺樟脑磺酸盐可以经历进一步的纯化，以促进所得到 的对映体的对映体富集和改善其总纯度特征。在一个实例中，多佐胺 樟脑磺酸盐可以被从合适的有机溶剂中重结晶，所述有机溶剂包括醇 溶剂如甲醇、乙醇、2-丙醇和这些醇与水的混合物。优选的溶剂是2-丙醇和2-丙醇/水混合物。中和多佐胺樟脑磺酸盐，以回收(4S， 6S)对映体即多佐胺的游离与合适的碱性试剂反应来完成。例如，可以用碱如氢氧化钠或氢氧化 钾或碳酸钾的水溶液处理多佐胺樟脑磺酸盐。通过用合适的与水不混 溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取含多佐胺的所述碱性介质，可以直接得 到多佐胺。如果需要，可以按照常规的技术，例如按照EP 2968"中描述的 程序，将多佐胺进一步转化成相应的盐酸盐。可以通过按照本领域公知的方法进行的层析分离或通过选择性 结晶从多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物得到式(II)的多佐胺反式外消旋体。通过选择性结晶进行的分离例如可以通过如下 步骤进行使多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物与下式 的马来酸反应，<formula>formula see original document page 6</formula>这样通过分离式(iv)的多佐胺反式外消旋体马来酸盐和中和所述式(IV)的盐以得到式(II)的多佐胺反式外消旋体，得到反式外消旋体。所述分离步骤可以通过在合适的有机溶剂如丙离同或丙酮/乙酸乙 酯混合物中混合前述多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物 与马来酸来进行。丙酮是优选的。所述马来酸盐然后可以通过过滤来 分离。前述多佐胺反式和顺式外消旋体的粗非对映体混合物的制备例如可以按照EP 296879中^S开的程序进行。马来酸是可商购得到的，或者可以通过本领域众所周知的方法制备。本专利技术的另一个方面涉及式(III)的(4S， 6S)4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物的樟脑 磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)和其在制备多佐胺单盐酸盐中的用途。按照本专利技术，所述(R)和(S)标示指明了立体构型，并且(+)和(-) 标示指明了本专利技术化合物的光活性。以下实施例举例说明本专利技术，但不限制本专利技术。实施例 实施例1式(IV)的(士)-反式-(4S， 6S; 4R， 6R)-4-(乙基氨基)-5， 6-二氢-6-甲基 -4H-瘗吩并噻喃-2-磺酰胺7， 7-二氧化物马来酸盐(多佐胺反式外消旋体马来酸盐)的制备在50。C，将粗的外消旋的4-(乙基氨基)-5，6-二氢-6-甲基-411-瘗吩并瘗喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(18.9g;相当于 34. 37mmo1 80/20的反式/顺式非对映体混合物)溶解在丙酮(70毫升)中。然后用约20分钟时间添加马来酸(4. 03g)在丙酮(18毫升)中的溶 液。将如此得到的悬浮液在50。C搅拌1小时，然后用3小时时间冷却 到20°C。通过真空过滤分离产生的固体，用丙酮(20毫升)洗涤，然后 在50°C真空烘箱中干燥，给出标题化合物(12.4g;反式/顺式比2 95/5)，为白色固体。实施例2式(III)的(4S，6S)-4-(乙基氨基)-5，6-二氬-6-曱基-4H-噻吩并 噻喃-2-磺酰胺-7，7-二氧化物(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(多佐胺樟脑磺酸盐)的制备将式(II)的多佐胺反式外消旋体(9.2g)和(lS)-(+)-10-樟脑磺 酸(2.9g)溶解在2-丙醇/水混合物(约88/12w/w) (711g)中。将所得到 的溶液在常压下蒸馏至最终体积为550毫升，并冷却到2t)。C。将得到 的悬浮液在20。C搅拌7小时。通过真空过滤分离固体，用2-丙醇(2x10 毫升)洗涤，并然后在50。C真空烘箱中干燥，给出多佐胺樟脑磺酸盐 (第一次产物)(5g)。通过加热回流，将该化合物(Sg)溶解在2-丙醇 (247g)和水(75g)的混合物中。将所得到的溶液在常压下蒸馏，收集约 225g 2-丙醇/水的共沸混合物。将另外量的2-丙醇(210g)加入到所述 反应器中，并且所述溶液在常压下蒸馏至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种拆分式（Ⅱ）的反式外消旋的（±）（４Ｓ，６Ｓ；４Ｒ，６Ｒ）－４－（乙基氨基）－５，６－二氢－６－甲基－４Ｈ－噻吩并［２，３－ｂ］噻喃－２－磺酰胺７，７－二氧化物（多佐胺反式外消旋体）的方法，　＊＊＊　（Ⅱ）　其特征在于：ａ）使所述外消旋体与下式的（１Ｓ）－（＋）－１０－樟脑磺酸反应　＊＊＊　ｂ）通过选择性沉淀和回收式（Ⅲ）的（４Ｓ，６Ｓ）对映体的樟脑磺酸盐（多佐胺樟脑磺酸盐），得到（４Ｓ，６Ｓ）对映体，　＊＊＊　（Ⅲ）　和ｃ）中和式（Ⅲ）的多佐胺樟脑磺酸盐，得到式（Ⅰ）的多佐胺　＊＊＊　（Ⅰ）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马拉格尼，I密歇尔托，L科塔尔卡，
申请(专利权)人：ZACH系统股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]