本发明专利技术涉及一种(3aS,6aR)-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮的合成方法。该方法包括：硝基甲烷与二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，产物直接与2-卤代乙醛缩二醇反应制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)；然后依次进行Mannich反应、α位取代、酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，最后经热重排得到目标化合物(Ⅰ)。本发明专利技术原料价廉易得，反应简便，易于操作。利用手性催化剂催化Mannich反应构建β位手性中心，利用α位的SN2取代反应和热重排构建α位手性中心，成本低，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种（3aS, 6aR) -1，3-二苄基-四氢-4Η-噻吩并咪 唑-2, 4-(IH)-二酮的合成方法，属于D-生物素中间体合成
技术介绍
(3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-噻吩并咪唑-2, 4-(1Η)-二酮（I )是 合成D-生物素（D-Biotin，又名维生素 H)的关键中间体，结构如下式（I ):【主权项】1. 一种安全简捷的（3aS，6aR)-l，3-二苄基四氢-4H-噻吩并咪 唑-2,4_(1H)-二酮（I )的合成方法，包括： 第一步、一锅法制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III) 硝基甲烷在溶剂和碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐（II )， 然后与2-卤代乙醛缩二醇反应，脱去盐生成2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III)， 第二步、一锅法制备2R，3-二苄基氨基-Y-硫代丁内酯（V ) 将第一步制备的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III)在手性催化剂催化作用下， 和苄胺发生Mannich反应制备（R)-f3-苄基氨基-a-硝基-Y-二硫代丁内酯（IV)，然 后使⑵-自-苄基氨基-a-硝基-Y-二硫代丁内酯（IV)的a位硝基被苄胺取代生成 2R，3_二苄基氨基-Y-硫代丁内酯（V )， 第三步、酰胺化成环制备化合物（VI) 将第二步制备的2R，3-二苄基氨基-Y-硫代丁内酯（V )在碱存在下与酰胺化试 剂酰胺化成环制备（3aS，6aR)，（3aR，6aR) -1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪 唑-2, 4- (1H)-二酮（VI)，简称化合物VI ; 第四步、热重排 将第三步制备的化合物VI经重排得到目标化合物（3aS，6aR)-l，3-二苄基-四 氢-4H-噻吩并咪唑-2,4_(1H)-二酮（I )。2. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪 唑-2, 4-(1H)-二酮（I )的合成方法，其特征在于包括步骤如下： (1) 硝基甲烷在溶剂I中、碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐 (II )，所述溶剂I为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺， 所述碱性试剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钾或碳酸钠；所述硝基甲烷、 碱性试剂、二硫化碳的摩尔比为（1. 0-1. 3) : (1. 0-1. 4) : 1，反应温度为0-40°C，反应时间为 2-10小时；反应完毕，过滤除去过量的碱性试剂，得滤液； (2) 步骤（1)得到的滤液直接和2-卤代乙醛缩二醇反应，所述2-卤代乙醛缩二醇和二 硫化碳的摩尔比为（1. 0-1. 3) :1，反应温度为20-70°C，反应时间为3-15小时，脱去盐生成 2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III); 所述的2-卤代乙醛缩二醇选自2-氯乙醛缩二甲醇、2-氯乙醛缩二乙醇、2-溴乙醛缩 二甲醇或2-溴乙醛缩二乙醇； 反应完成后，过滤除去生成的无机盐，滤液于50°C以下减压浓缩，得到2-硝基硫代乙 酰巯基乙醛缩二醇（III); (3) 在含质量分数为2-10%的水和溶剂II的混合溶液中、手性催化剂存在下，加入 苄胺，滴加步骤（2)制得的2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III)和溶剂II的溶液，经 过不对称Mannich反应制备（R)-f3-苄基氨基-a-硝基-Y-二硫代丁内酯（IV);该 (R)-f3-苄基氨基-a-硝基-Y-二硫代丁内酯（IV)的a位硝基性质活泼，进而被苄胺 取代生成2R，3-二苄基氨基-Y _硫代丁内酯（V ); 所述合适的溶剂II为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚； 所述手性催化剂为D-脯氨酸或（R) -1-苯乙胺乙酸盐，苄胺和2-硝基硫代乙酰巯基乙 醛缩二醇（III)的摩尔比为（2.. 0-2.8) :1，反应温度为-10?20 °C，反应3-10小时，升温 至40-50°C，再反应3-10小时；同时加入氢氧化钠水溶液中和取代反应和碳硫双键水解产 生的酸，转化为亚硝酸钠和硫化钠； (4) 在合适的溶剂III和碱的存在下，2R，3-二苄基氨基-Y-硫代丁内酯（V )和 酰胺化试剂固体光气进行酰胺化成环反应，制备（3aS，6aR)，（3aR，6aR)_l，3-二苄基-四 氢-4H-噻吩并咪唑-2, 4- (1H)-二酮（3aS，6aR)，（3aR，6aR) -1，3-二苄基-四 氢-4H-噻吩并咪唑-2, 4-(lH)_二酮（VI)，简称化合物VI ;所述合适的溶剂III 选自1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或石油醚（沸程60-90°C)，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化 钠或氢氧化钾的水溶液，该碱用于控制酰胺化反应过程中的pH值为9-11 ; (5) 化合物VI在溶剂N，N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中经过热重排反 应制备（3aS，6aR)-l，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2, 4-(lH)-二酮（I )， 反应温度为l〇〇°C至相应溶剂的回流温度。3. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮（I )的合成方法，其特征在于步骤（3)中手性催化剂用量为2-硝基 硫代乙酰巯基乙醛缩二醇（III)的5%-30%质量百分比。4. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪 唑-2, 4-(1H)-二酮（I )的合成方法，其特征在于步骤（4)中，所述固体光气和2R，3-二 苄基氨基-Y-硫代丁内酯（V)的摩尔比为（1.0-3.0) :1 ;反应温度为40-90°C，反应时间 为2-10小时。5. 如权利要求1所述的（3aS，6aR) -1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪 唑-2, 4-(lH)_二酮（I )的合成方法，其特征在于步骤（5)中，热重排反应结束后，减压回 收溶剂，加入乙酸乙酯、活性炭，加热溶解脱色，趁热过滤，滤液冷却，过滤得到白色结晶性 粉末（3aS，6aR)-l，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2, 4-(lH)-二酮（I )。【专利摘要】本专利技术涉及一种。该方法包括：硝基甲烷与二硫化碳反应生成2-硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，产物直接与2-卤代乙醛缩二醇反应制备2-硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)；然后依次进行Mannich反应、α位取代、酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并咪唑-2,4-(1H)-二酮(Ⅵ)，最后经热重排得到目标化合物(Ⅰ)。本专利技术原料价廉易得，反应简便，易于操作。利用手性催化剂催化Mannich反应构建β位手性中心，利用α位的SN2取代反应和热重排构建α位手性中心，成本低，适合工业化生产。【IPC分类】C07D495-04【公开号】CN104530076【申请号】CN201410789431【专利技术人】戚聿新, 张明峰, 牛伟, 李艳平, 鞠立柱, 李新发 【申请人】新发药业有限公司【公开日】2015年4月22日【申请日】2014年12月17日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种安全简捷的(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅰ)的合成方法，包括：第一步、一锅法制备2‑硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)硝基甲烷在溶剂和碱性试剂存在下，和二硫化碳反应生成2‑硝基二硫代乙酸盐(Ⅱ)，然后与2‑卤代乙醛缩二醇反应，脱去盐生成2‑硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)，第二步、一锅法制备2R,3‑二苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯(Ⅴ)将第一步制备的2‑硝基硫代乙酰巯基乙醛缩二醇(Ⅲ)在手性催化剂催化作用下，和苄胺发生Mannich反应制备(R)‑β‑苄基氨基‑α‑硝基‑γ‑二硫代丁内酯(Ⅳ)，然后使(R)‑β‑苄基氨基‑α‑硝基‑γ‑二硫代丁内酯(Ⅳ)的α位硝基被苄胺取代生成2R,3‑二苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯(Ⅴ)，第三步、酰胺化成环制备化合物(Ⅵ)将第二步制备的2R,3‑二苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯(Ⅴ)在碱存在下与酰胺化试剂酰胺化成环制备(3aS,6aR),(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅵ)，简称化合物Ⅵ；第四步、热重排将第三步制备的化合物Ⅵ经重排得到目标化合物(3aS,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑(1H)‑二酮(Ⅰ)。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，张明峰，牛伟，李艳平，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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