替比格雷游离碱的晶型Ⅷ及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，更确切地说，本发明专利技术提供了一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅷ。本发明专利技术还提供了上述晶型的制备方法，以及晶型在制备用于抗血小板聚集的药物组合物中的用途。

For CR free alkali crystal type VIII and its preparation and use

The invention belongs to the technical field of medicine, more specifically, the invention provides a (5- (2- nitrile benzyl) -4,5,6,7- four hydrogen thieno [3,2-c] pyridine -2-) crystal type VIII acetate. The invention also provides a preparation method of the crystal form, and the use of the crystal in the preparation of the medicine composition for the anti platelet aggregation.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一种具有抗血小板聚集作用的(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅷ及其制备方法和应用。
技术介绍
血栓的形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，严重威胁人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素之一。导致血栓形成的因素有很多，例如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是血栓形成的必需物质，因此抑制血小板的聚集是预防和治疗血栓疾病的重要手段之一。本专利技术人曾就“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”提交了中国专利技术专利申请(公开号：CN102241690)。该专利技术公开了一种化学结构式如式Ⅰ所示的化合物：(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯(以下简称为式Ⅰ化合物)。上述专利技术公开了化合物(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。同时上述专利“一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途”还公开了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的制备方法：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.7g中间体1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钠1.2g。将反应体系冷却至-20℃，将1.02g乙酸酐分批加入反应体系。加完，于室温下继续搅拌反应1h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，柱分离，即得白色固体产物(HPLC：99.6％)。Rf＝0.58[单点，展开剂：v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝4:1]。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767～2.780(d，2H)，3.402(s，2H)，3.816(s，2H)，6.421(s，1H)，7.452～7.489(t，1H)，7.606～7.625(d,1H)，7.660～7.697(t,1H)，7.803～7.822(d，1H)。MS，m/Z：312.0(M)。在以后的研究中，重复上述制备方法，得到的产物熔点均为85℃-85.5℃,其用X-粉末衍射表征，如附图1(以下简称为专利CN102241690晶型)。专利技术人在研究过程中发现，用甲醇精制得到了一种不同于上述白色固体产物的新晶型。该晶型体现出了优于现有技术CN102241690晶型的技术优势，因此也申请了新晶型专利。专利“(5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3_2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型”(CN104098586)中公开了(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的一种晶型：单斜晶系，P21/n空间群，晶胞中的分子数为4，a＝14.174(3)A，alpha＝90deg.，b＝5.9321(12)A，beta＝99.06(3)deg.，c＝18.796(4)A，gamma＝90deg.，晶胞体积1560.7(5)晶胞中的分子堆积见附图2。其用X-粉末衍射表征，如附图3。晶体的制备方法，其特征在于：将式Ⅰ化合物加入8倍(重量—体积比)的甲醇中，搅拌加热到60℃,完全溶解后，过滤，滤液室温放置20-24小时，析出结晶。滤出该结晶，经室内干燥得到。纯度(HPLC：99.0％)，熔点：91.1-91.8℃。以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称作“多晶型物”，并在其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状、颜色密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性等。为此，本专利技术人研究了5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的多晶现象，并希望寻找具有优良理化性质的结晶形态，从而为药品制造提供更多的原料选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服以上两种已知晶型存在的缺陷，提供了式(Ⅰ)化合物的一种新晶型，该晶型具有稳定的外观状态和良好的长期保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药。本专利技术还提供了该晶型的制备方法和应用。本专利技术还有一个目的在于，提供了式(Ⅰ)化合物作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病药物方面的用途。本专利技术具体涉及式Ⅰ结构的化合物的晶型：即(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅷ，其特征在于：用D/Max-2500型X-射线衍射仪测定，测定条件：CuKa，40KV，100mA，其图谱具有的衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(％)如附图4所示，2θ的误差为±0.2。根据本专利技术的晶型，其中，该晶型的熔点可以为89.0-89.6℃。另外，该晶型的纯度可以为99.0％或以上。根据本专利技术的晶型，其中，该晶型的X粉末衍射可以如图4所示。本专利技术还提供了用于制备上述晶型的方法，该方法包括以下步骤：式Ⅰ化合物的晶型Ⅷ是在石油醚—乙醇的混合液中结晶得到。混合液的使用量为式Ⅰ化合物质量的6～18倍(体积-质量比，mL/g)，其中优选12倍。乙醇占混合液总体积的20％～60％；优选30％。溶解时的温度为40℃～75℃，优选60℃。然后自然降温至室温，放置2～5小时，优选放置3小时；即得到式Ⅰ化合物的新晶型Ⅷ型。具体操作过程为：取一定量的式Ⅰ化合物，加入石油醚—乙醇混合液，加热搅拌，溶解后，自然冷却至室温。析出固体，过滤，即得式Ⅰ化合物晶型Ⅷ。纯度(HPLC：99.9％)，熔点：89.1-89.4℃。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的上述晶型和一种或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料，通过根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种(5‑(2‑腈基苄基)‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶‑2‑基)乙酸酯的晶型Ⅷ，其特征在于，所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱如说明书附图4所示。

【技术特征摘要】
1.一种(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅷ，
其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如说明书附图4所示。
2.根据权利要求1所述的晶型Ⅷ，其特征在于，该晶型的熔点为89.0-89.6℃。
3.根据权利要求1或2所述的晶型Ⅷ的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)按照1:6-18的重量体积比将(5-(2-腈基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-
2-基)乙酸酯加入石油醚—乙醇的混合液中，其中乙醇占混合液总体积的20％～60％，在搅
拌下40℃～75℃加热溶解，过滤；
(2)将步骤(1)过滤所得的滤液在室温下放置2-5h析晶，过滤收集结晶，干燥，得到所述
晶型Ⅷ。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述重量体积比为1:
12，石油醚—乙醇的混合液中，乙醇占混合液总体积的30％；优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，刘冰妮，樊梦林，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12