作为CFTR调节剂的噻吩并[2,3-c]吡喃制造技术

本发明专利技术公开了根据式I的化合物：其中R如本文所定义。本发明专利技术涉及化合物以及它们在治疗囊性纤维化中的用途、用于生产它们的方法、包含所述化合物的药物组合物、和通过施用本发明专利技术的化合物治疗囊性纤维化的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求于2013年8月8日提交的欧洲专利申请号EP13179671.6的优先权；以及2013年10月10日提交的英国申请号GB1317935.3的优先权。这些申请的各自内容通过引用结合。
本专利技术涉及作为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)调节剂的化合物，以及它们在治疗囊性纤维化中的用途。本专利技术还提供用于生产本专利技术化合物的方法、包含本专利技术化合物的药物组合物、通过施用本专利技术的化合物用于治疗囊性纤维化的方法。
技术介绍
ABC转运蛋白属于同源膜转运蛋白家族，其调节各种各样的药理学试剂(例如药物、异生物质、阴离子等)的转运，所述试剂为了它们的特异性活性结合并使用细胞三磷酸腺苷(ATP)。发现这些转运蛋白中的一些可保卫恶性癌细胞对抗化疗剂，充当多药耐药蛋白(像MDR1-P糖蛋白，或多药耐药蛋白MRP1)。到目前为止，基于它们的序列同一性和功能，48种ABC转运蛋白(分组为7个家族)已经鉴定。ABC转运蛋白通过在体内调节多种重要的生理作用而提供保护以防止有害环境化合物，并且因此代表重要的潜在药物靶标，所述靶标用于治疗与转运蛋白缺陷有关的疾病、向外细胞药物转运、和其中ABC转运蛋白活性的调节可能是有益的其他疾病。cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR是通常与疾病有关的ABC转运蛋白家族的一员，其表达于多种细胞类型，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节跨膜阴离子通量，以及其它离子通道和蛋白质的活性。CFTR在上皮细胞中的活性是维持整个身体(包括呼吸和消化组织)电解质转运所必要的(Quinton,1990)。编码CFTR的基因已被鉴定和测序(Kerem,等人，1989)。CFTR包含约1480个氨基酸，其编码由串联重复的跨膜结构域(其各自含有6个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域)组成的蛋白质。跨膜结构域对通过大的、极性的、调节(R)-结构域与调节通道活性和细胞运输的多磷酸化位点关联。囊性纤维化是由诱导CFTR突变的基因缺陷引起。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传性疾病，并影响~0.04%白种个体(Bobadilla等,2002)，例如，在美国，大约1/2500的婴儿受到影响，和高达1000万人携带单拷贝的缺陷基因而没有明显的疾病作用；而且携带单拷贝基因的受试者表现出对霍乱和腹泻造成的脱水的抵抗增加。这种效应可以解释人群中CF基因的相对高的频率。与此相反，双拷贝CF相关基因的个体遭受CF衰弱和致命的作用，包括慢性肺部感染。在囊性纤维化患者中，内源性呼吸道上皮的CFTR的突变未能在肺和其它组织中赋予氯化物和碳酸氢盐渗透至上皮细胞，从而导致降低的顶端阴离子分泌以及离子和液体转运的中断。这种阴离子转运减少引起增强的粘液和病原体在肺部堆积，引发微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸系统疾病，CF患者还患有胃肠问题和胰腺功能不全，如果不治疗会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者遭受生育能力降低，而男性则不育。各种引起疾病的突变已通过CF染色体的CFTR基因的序列分析得到鉴定(Kerem等人，1989)。ΔF508-CFTR，最常见的CF突变(在~90%CF患者中存在于至少1个等位基因中)并发生在约70％囊性纤维化病例中，包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。该缺失妨碍初生蛋白质正确折叠，该蛋白继而不能退出内质网(ER)并运输至质膜，然后被快速降解。因此，膜中存在的通道数远小于表达野生型CFTR的细胞中存在的通道数。除了运输受损，该突变还导致通道门控缺陷。事实上，即使ΔF508-CFTR被允许通过低温(27℃)营救到达细胞质膜，在那里它可以充当cAMP-激活的氯离子通道，其活性与WT-CFTR相比显著降低(Pasyk和Foskett,1995)。还已鉴定其他发生率较低的改变通道调节或通道传导的突变。在通道调节的突变体情况下，突变的蛋白被适当地运输并定位于质膜，但不能被激活或不能充当氯离子通道(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例为G551D、G178R、G1349D。影响氯离子传导的突变具有CFTR蛋白，其被正确地运输到细胞膜，但其产生减少的氯离子流量(例如位于跨膜域内的错义突变)，这些突变的实例为R117H、R334W。除了囊性纤维化，CFTR活性的调制还可能有益于其它非直接由CFTR突变引起的疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和干燥综合征。COPD的特征在于进行性和非可逆性的气流限制，这是由于粘液分泌过多、细支气管炎和肺气肿引起。粘液分泌过多和受损的粘液纤毛清除(其常见于COPD)的潜在治疗可以在于使用突变或野生型CFTR的活化剂。具体来说，阴离子通过CFTR分泌增加可以促进流体转运到气道表面液体，以水化粘液和优化纤周流体粘度。所得增强的粘膜纤毛清除会有助于减少与COPD相关的症状。干眼病的特征在于减少泪液产生和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白特性。许多因素可导致干眼病，其中一些包括年龄、关节炎、激光原位角膜磨镶术眼科手术、化学/热灼伤、药物、过敏和疾病，如囊性纤维化和干燥综合征。经由CFTR增加阴离子分泌可以增强从角膜内皮细胞和眼睛周围的分泌腺输送流体，并最终提高角膜水化，从而有助于减轻干眼病有关的症状。干燥综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统损害整个身体(包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠)中生产湿气的腺体。随后的症状包括干燥的眼、口和阴道，以及肺病。干燥综合征也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化、和多肌炎/皮肌炎有关。该疾病的原因被认为在于缺陷的蛋白质运输，为此，治疗选择是有限的。作为结果，CFTR活性的调节可有助于水化各种器官，并有助于改善相关的症状。除了CF外，由ΔF508-CFTR引起的缺陷蛋白质运输已被证明是各种各样的其他疾病的潜在基础，特别是其中功能缺陷的内质网(ER)可阻止CFTR蛋白退出细胞，和/或错误折叠的蛋白质被降解的疾病(Morello等,2000;Shastry,2003;Zhang等,2012)。许多遗传疾病与缺陷的ER加工处理(相当于CF中观察到CFTR的缺陷)相关，诸如聚糖病(glycanosis)CDG类型1、遗传性肺气肿(α-l-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全(类型I、II、或IV前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(血纤蛋白原)、ACT缺乏症(α-l-抗胰凝乳蛋白酶)、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性(neurophyseal)DI(血管加压素激素N2受体)、肾原性DI(水通道蛋白II)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可接受的盐，其中R1是‑ C3‑7单环或螺环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，‑ 4‑7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一个或多个独立选择的R2基团取代，‑ C6‑10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，‑ 5‑10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，并且任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，或‑ 任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1‑6烷基，各个R2选自‑ 卤素，‑ OH，‑ ‑CN，‑ ‑OC(=O)C1‑4烷基，‑ ‑C(=O)‑C1‑4烷氧基，‑ 氧代，‑ C1‑4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和‑ C1‑4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，各个R3选自‑ 卤素，‑ ‑OH，‑ ‑CN，‑ C1‑4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，‑ C1‑4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，‑ C2‑4烯基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，‑ C3‑7环烷基，‑ 4‑7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，‑ 4‑7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，‑ 5‑10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和‑ ‑NHSO2‑C1‑4烷基；各个R4选自‑ 卤素，‑ OH，‑ C3‑7单环环烷基，‑ ‑CN，和‑ C1‑4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，各个R5a、R5b和R5c独立选自○ 卤素，○ OH，○ –OP(=O)2OH，○ ‑CN，○ –NR6aR6b，和○ C1‑4烷氧基；和各个R6a或R6b独立选自H和C1‑4烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.08 EP 13179671.6;2013.10.10 GB 1317935.31.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，或其溶剂化物的药学上可
接受的盐，
其中
R1是
-C3-7单环或螺环环烷基，任选被一个或多个独立选择的R2基团取代，
-4-7元单环或螺环杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自O、N、和S的杂原子，被一
个或多个独立选择的R2基团取代，
-C6-10单环或双环芳基，其任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，
-5-10元的单环或稠合双环的杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原
子，并且任选被一个或多个独立选择的R3基团取代，或
-任选被一个或多个独立选择的R4基团取代的C1-6烷基，
各个R2选自
-卤素，
-OH，
--CN，
--OC(=O)C1-4烷基，
--C(=O)-C1-4烷氧基，
-氧代，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，和
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5a取代)，
各个R3选自
-卤素，
--OH，
--CN，
-C1-4烷基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
-C2-4烯基(任选被一个或多个独立选择的R5b取代)，
-C3-7环烷基，
-4-7元单环的杂环烷基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
-4-7元单环的杂环烯基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，
-5-10元单环或稠合双环杂芳基，其包含一个或多个独立地选自N、O、和S的杂原子，和
--NHSO2-C1-4烷基；
各个R4选自
-卤素，
-OH，
-C3-7单环环烷基，
--CN，和
-C1-4烷氧基(任选被一个或多个独立选择的R5c取代)，
各个R5a、R5b和R5c独立选自
○卤素，
○OH，
○–OP(=O)2OH，
○-CN，
○–NR6aR6b，和
○C1-4烷氧基；和
各个R6a或R6b独立选自H和C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R2基
团取代的单环或螺环C3-7环烷基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是环丙基、环丁基、环戊基或环己
基，其各自被一个或多个独立选择的R2基团取代。
4.权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是–CH3、-CH2CH3、-CH
(CH3)2、-C(CH3)3、–CH2–OH、–C(OH)(CH3)2、-CF3、–CH2–CHF2、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2N(CH3)2。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是被一个或多个独立选择的R3基
团取代的苯基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑
基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑
基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自被一个或多个独立选择的R3基团取代。
8.权利要求1、5或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是F、Cl、OH或CN。
9.权利要求1、5或7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是–CH3、-CH2-CH3、-CH
(CH3)2、–OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2，其各自任选被一个或多个独立选择的R5b取代。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5b是F、Cl、OH、–OP(=O)2OH、CN或-
OCH3。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是–CH3、-CH2-CH3、–CH(CH3)2、–C
(CH3)3、-C(CH3)2-CH3或-C(CH3)H-CH(CH3)2，其各自被一个或多个独立选择的R4基团取代。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是F、Cl、OH或CN。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2-(2-氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡
唑-5-甲酰胺,
2-(2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-
3-甲酰胺,
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]
吡喃-3-甲酰胺,
2-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲
酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲
基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
1-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰
基)环丙烷甲酸甲酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙
基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙
基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三
氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
5-叔丁基-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-
基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙
基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-1,
2,4-三唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙
基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氟烟
酰胺,
2-(4-氟-2-羟基苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
2-(2-羟基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-6-氟吡
啶酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-
1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,
3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-(2-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰氨基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(甲基磺酰胺基)苯甲酰氨基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-氧代
吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-2-氧代
吡咯烷-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲
基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,
7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺,
4-溴-N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-
1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-
5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲
基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-
5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4,6-二
氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
2-(2-羟基-3-甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
2-(1-(羟基甲基)环丁烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
4-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰
基)四氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(甲
氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,对映体1,
顺式-2-[[2-氟环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,对映体2,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3,6-二氢-2H-
吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
2-[(3,3-二氟环丁烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
2-[(2,2-二氟环丙烷羰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰
胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-(甲氧基
甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,对映体1,
2-[[2-羟基-3-甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,对映体2,
2-(2-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
5-乙氧基-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,
3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-
5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-[(3-羟基-3-甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[[3,3,3-三氟-2-(羟基甲基)丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡
喃-3-甲酰胺,
2-(3-羟基丁酰基氨基)-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[[1-(1-羟基乙基)环丙烷羰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
2-[(2-环丙基-2-羟基-乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲
酰胺,
5-(1-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻
吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺,
2-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨基甲酰
基)-环丙烷甲酸乙酯,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-[(E)-3-甲氧基
丙-1-烯基]-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(1-羟基-1-甲
基-乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙
基)-1H-吡唑-3-甲酰胺,
2-[(2-羟基乙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺,
2-[(3-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
2-[(3-环丙基-3-羟基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲
酰胺,
5,5,7,7-四甲基-2-[(4,4,4-三氟-3-羟基-丁酰基)氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-
甲酰胺,
2-[(3-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰
胺,
N-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-丙基-1H-吡唑-
3-甲酰胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：SE范德普拉斯，SLX马蒂纳，SJJC德罗普西特蒙托弗特，MJI安德鲁斯，H克尔特曼斯，
申请(专利权)人：加拉佩格斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE