杂芳基取代的吡啶及使用方法技术

本发明专利技术涉及杂芳基取代的吡啶及使用方法。本发明专利技术披露了具有式(I)的化合物，其中X1、X2、R1和R2如本文中所定义。本发明专利技术涉及化合物及其用于治疗囊性纤维化的用途、其生产方法、包含其的药物组合物及通过给予本发明专利技术的化合物来治疗囊性纤维化的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
mutations
‑‑
correlation with incidence data and application to screening.[囊性纤维化：CFTR突变的全球分析
‑‑
与发病率数据和应用筛查的关联性]Hum.Mutat.[人类突变]19，575
‑
606.doi：10.1002/humu.10041)，举例而言，在美国，每2500个婴儿中约有一个婴儿受到影响，且多达1000万人携带具有缺陷性基因的单拷贝且并无明显疾病效应；另外，具有基因单拷贝的受试者对霍乱及源自腹泻的脱水展现增加的抗性。这种效应可能解释了人群中CF基因的频率较高的情况。
[0009]相比之下，具有CF相关基因双拷贝的个体遭受CF引起的衰弱和致死作用，包含慢性肺部感染。
[0010]在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子(apical anion)分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子转运的这种下降导致肺中增加的黏液和病原体积聚，从而引发最终导致C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2是独立地选择的H；卤基；C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代
‑
OH；C1‑4烷氧基；或
‑
NR
8A
R
8B
；
‑
NR
9A
R
9B
；环丙基，其任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；苯氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；或苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R5基团取代；R1是C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代
‑
OH；C1‑4烷氧基；或包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环；苯基，其任选地被一个或多个独立地选择的R4基团取代；包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的N
‑
连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；包含1、2或3个独立地选自由N、O和S组成的组的杂原子的、稠合至苯基的N
‑
连接4元至6元单环杂环，其中该单环杂环及该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；C3‑7环烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；或
‑
NR6R7；R2是包含1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R3基团取代；每个R3独立地选自由以下组成的组：C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代C3‑7环烷基，其中该C3‑7环烷基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；苯基，其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；
C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的C3‑7环烷基、卤基、或
‑
OCH3取代；
‑
OR
11
；
‑
OH；卤基；
‑
CN；
‑
OC(O)R
10
；
‑
OS(O)2OH；
‑
NHC(＝S)R
11
；或
‑
OP(O)(OH)(OH)；
‑
C(O)NH2；苯基，其中该苯基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；C3‑7环烷基，其中该C3‑7环烷基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；以及包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；每个R4独立地选自由以下组成的组：卤基；C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；并且C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；每个R5独立地选自由以下组成的组：
‑
OH；卤基；C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的C1‑4烷氧基、卤基或
‑
OH取代；以及C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；R6是H、C1‑4烷基、或C3‑7环烷基，其中该C3‑7环烷基任选地被一个或多个独立地选择的R5基团取代；R7是C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；苯基，其任选地经一个或多个独立地选择的以下基团取代卤基；C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；或C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；或包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R5基团取代；每个R
8a
和R
8b
独立地选自由以下组成的组H；以及C1‑4烷基；
R
9a
和R
9b
独立地选自由以下组成的组H；C1‑4烷基；以及C3‑7环烷基；并且每个R
10
独立地选自由以下组成的组C1‑6烷基；以及苯基，其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；每个R
11
独立地选自由以下组成的组包含1或2个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的4元至6元单环杂环，其中该单环杂环任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；包含1个、2个、或3个独立地选自由O、S和N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；C3‑7环烷基，其中该C3‑7环烷基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；以及苯基，其中苯基任选地经一个或多个独立地选择的R
A
基团取代；并且每个R
A
独立地选自由以下组成的组
‑
CN.卤基；C1‑4烷基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代；以及C1‑4烷氧基，其任选地经一个或多个独立地选择的卤基取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选地经一个独立地选择的R4基团取代的苯基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是经一个
‑
OCF3取代的苯基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1和X2各自是H。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是包含1、2或3个独立地选自由O、S及N组成的组的杂原子的5元至6元单环杂芳基，其中该单环杂芳基任选地经一个R3基团取代。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是1，3，4
‑
噁二唑基、1，2，4
‑
噁二唑基、1，3，4
‑
噻二唑基、或噻唑基，其中该1，3，4
‑
噁二唑基、1，2，4
‑
噁二唑基、1，3，4
‑
噻二唑基、和噻唑基经一个独立地选择的R3取代。7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地经一个或多个独立地选择的
‑
OH、卤基、或
‑
OP(O)(OH)(OH)取代的C1‑4烷基。8.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是任选地经一个或多个独立地选择的
‑
OH、卤基、或
‑
OP(O)(OH)(OH)取代的C1‑4烷基。9.具有式I
‑
a的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中n是0、1或2；R
4A
是H、F、
‑
CH3、
‑
CH(CH3)2、t
‑
Bu、CF3、
‑
OCH3、
‑
OCH(CH3)2或
‑
OCF3；每个R
4B
独立地是F或
‑
OCF3；并且X1和R2如权利要求1中所述。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是H。11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0；并且R
4A
是
‑
OCF3。12.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1是H；n是0；R
4A
是
‑
OCF3；R2是经一个R3取代的1，3，4
‑
噁二唑基或噻唑基；并且R3是任选地经一个或多个独立地选择的
‑
OH、卤基、或
‑
OP(O)(OH)(OH)取代的C1‑4烷基。13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自由以下组成的组：(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)甲醇；(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)甲基二氢磷酸酯；2
‑
(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
1，1，1
‑
三氟丙
‑2‑
醇；1
‑
(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑
2，2，2
‑
三氟乙
‑1‑
醇；(2
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3
‑
噻唑
‑5‑
基)甲醇；2
‑
(1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)甲醇；5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
甲酰胺；
{5
‑
[3
‑
氨基
‑5‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)吡啶
‑2‑
基]
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基}甲醇；2
‑
(5
‑
环己基
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(S)
‑
甲氧基(苯基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(环丙基甲氧基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
[5
‑
(苯氧基甲基)
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基]
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(环戊基氧基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；5
‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]
‑2‑
{5
‑
[(三氟甲氧基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基}吡啶
‑3‑
胺；2
‑
(5
‑
{[(氧杂戊环
‑3‑
基)氧基]甲基}
‑
1，3，4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(2
‑
甲氧基乙氧基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；
Ⅳ‑
[(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基)甲基]环丙烷硫代甲酰胺；2
‑
{5
‑
[(S)
‑
甲氧基(苯基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；(2S)
‑2‑
(5
‑
{3
‑
氨基
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑2‑
基}
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
1，1，1
‑
三氟丙
‑2‑
醇；2
‑
{5
‑
[(1R)
‑1‑
甲氧基乙基]
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
[5
‑
(1
‑
甲氧基乙基)
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基]
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(1S)
‑1‑
甲氧基乙基]
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
{5
‑
[(环丙基甲氧基)甲基]
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基}
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
[5
‑
(乙氧基甲基)
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基]
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3‑
胺；2
‑
[5
‑
(甲氧基甲基)
‑
1，3，4
‑
噻二唑
‑2‑
基]
‑5‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰基]吡啶
‑3...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ阿尔滕巴赫，A博丹，GPD科蒂，MD科沃特，SN格雷什勒，H克尔特曼斯，PR基姆，SE范德普拉斯，王学庆，
申请(专利权)人：加拉佩格斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：