本发明专利技术属于化学制药技术领域，具体地说提供了具有通式（Ｉ）结构的用于抗血小板聚集药物制备的一种化合物的新型制备方法。此制备路线采用“一锅烩”的方法，中间体不经纯化分离直接进行下一步反应。一步即可制得目标化合物Ｉ，较现有文献中提供的合成工艺，提高了收率，简化操作步骤，缩短生产周期，最终降低生产成本，同时达到了绿色合成工艺的要求。其中Ｒ为甲基或乙基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药
，尤其涉及。
技术介绍
血栓形成可导致急性心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，威胁着人类的健康和生命，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。虽然近年来开展的溶栓治疗、介入治疗甚至手术治疗使急性心肌梗死和脑梗死的治疗取得了令人瞩目的进展，患者抢救成功率大大提高，生活质量也有了明显的改善，但心脑血管病致残率毕竟高达30%。因此预防和治疗心脑血管病的药物开发成为近年来关注和研究的热点。导致血栓形成的因素很多，如血小板在损伤的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滞、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在这些因素中血小板是血栓形成的必需物质，故抑制血小板的聚集在血栓病的预防和治疗中发挥着重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段。 氯吡格雷是目前临床一线的ADP受体抑制剂类抗血小板药，由于其为碱性极弱的油状物，需与强酸才能成盐。遇湿气不稳定，又会使游离碱析出，纯化有一定的困难。且由于其强酸性，在制剂方面还会受到一定的限制。专利ZL200510016205. X提供了一种新的ADP受体阻滞剂类抗血小板化合物I，在具有良好的生物活性的同时，相较于氯吡格雷具有更加优越的理化性质。因为其游离碱本身即为固体，其盐的稳定性也较好，易于纯化和制剂。化学结构(I )其中R为曱基或乙基。两种化合物的化学名为 (S)-a，a-吡啶-5-基)]-N' -乙酰肼(当R为甲基)； (S)-a，a-吡啶-5-基)]-N' -乙酰肼(当R为乙基)。 专利ZL200510016205. X中记载的该化合物的合成方法如下 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入氯吡格雷38g、无水乙醇30mL，搅拌下缓慢加热，使反应原料溶解，加入45. 6g水合肼(80 % )，继续加热至回流，保温反应4小时，(板层显示反应完全)。然后减压蒸尽溶媒，蒸毕，向残余物中加入50mL蒸馏水和30mL二氯甲烷，充分搅拌，分出有机层，水层用3 X 30mL 二氯甲烷提取，合并有机层，用无水硫酸钠充分干燥。减压蒸尽二氯甲烷，得白色固体23. 4g。 (HPLC :97. 16)，m.p. 139. 0 139. 3°C 。 在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入酰肼物4g、无水甲醇40mL，开动搅拌，加热使其溶解。继续加热至4(TC，滴加0.79g丙酮，加毕，保温反应3小时(板层显示反应完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇3X2mL洗涤，干燥，得固体产物(HPLC :99. 8% ) 。 m. p. 169. 1 170. 8。C，Rf = 0. 3[单点，展开剂石油醚(60_90°C ):乙酸乙酯=i : i]。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种制备化合物I的新方法，其目的在于克服原有合成方法的缺点，简化操作步骤，縮短生产周期，最终降低生产成本。 本专利技术提供的技术方案如下 S_ ( + ) _2_ (2-Chlorophenyl) _2_ (4 ， 5 ， 6 ， 7-tetrahydrothi eno pyridine-5-yl) acetic acid methyl ester (氯妣格雷)，可按文献EP465358 ;EP342118 ;EP420706 ;US4847265 ;J Org Chem， 1968， 33 (6) :2565-2566方法制备，产物的IR，'H NMR， 13CNMR， MS，元素分析值，旋光与对照品一致。 氯吡格雷的水解反应收率极高，水解产物2- (2-氯苯基)-2- (4， 5， 6， 7-四氢噻吩并吡啶-5-基)乙酸(II)与氯甲酸乙酯、水合肼和丙酮或3-戊酮"一锅烩"的方法合成化合物I。其中R为甲基或乙基。 具体方法为将II溶于二氧六环中，加入缚酸剂，低温下滴加氯甲酸乙酯，反应 0. 5-1小时，反应完毕，升温，于20 3(TC加入水合肼和丙酮或3-戊酮的混合液，反应一段 时间制得化合物I。 其中缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种 或两种。低温条件为7 12t:，反应时间为1-2小时。化合物n、氯甲酸乙酯、缚酸剂、水 合肼、丙酮或3-戊酮的摩尔比为i : (l-i.3) : (l-3) : (o.g-i.i) : (o.g-i.i)。 本专利技术与现有技术相比，其显著优点是 A.采用"一锅烩"的方法进行制备，中间体不经纯化分离直接进行下一步反应。简化了操作步骤，縮短反应周期，减少了溶剂的用量，从而降低生产成本。 B.原文献中第一步的收率仅为61.6%，本专利技术中总收率可达到77%以上，进一步 降低成本的同时，达到了绿色合成工艺的要求。具体实施例方式本专利技术可通过以下具体工艺实现 参考实施例2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶_5_基)乙 酸(II) 于250mL反应瓶中，加入20g氯吡格雷和60mL甲醇，开动搅拌升温至回流，溶清后 分批加入15mL 30%氢氧化钠水溶液。加毕后，继续反应0. 5小时(板层显示反应完全)。 停止反应，减压蒸尽甲醇，加入60mL蒸馏水，冰水浴下搅拌，缓慢加入冰醋酸，调pH值为 4-5。继续搅拌，有大量白色固体生成，过滤，干燥。得白色固体产物18g(HPLC:99. 1% )， 收率94.3 %。 ^ NMR(DMS0-d6，400MHz) S :2.775 2. 871 (m， 4H) ， 3. 572 3.684(q， 2H) ， 4. 714 (s， 1H) ， 6. 758 6. 771 (d， 1H) ， 7. 246 7. 258 (d， 1H) ， 7. 329 7. 404 (m， 2H)， 7. 472 7. 495 (m， 1H) ， 7. 607 7. 630 (m， 1H)。 实施例1 :(S)-a ， a-吡 啶-5-基)]-N' -乙酰肼 于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中，加入上步反应产物15. 4g和50mL 二氧六环，搅拌溶清。降温至7°C ，加入2. Og氢氧化钠，并将氯甲酸乙酯5. 4g缓慢滴加入反 应体系，滴加完毕，升至15t:继续反应0. 5h (板层显示反应完全)。升温至20°C 。将2. 9g水 合肼(80%)和2. 6g丙酮混匀，缓慢滴加入反应体系，加毕，保温反应l小时(板层显示反应 完全)。停止反应，冷却，有固体生成。过滤，无水甲醇洗涤，干燥，得固体产物14.2g(HPLC: 99.7% )，收率78.4%。 m.p. 169. 3-170. 7°C ， Rf = 0.35。 实施例2 :(S)-a ， a-吡5啶-5-基)]-N' -乙酰肼 于装有搅拌、冷凝器、温度计的250mL反应瓶中，加入上步反应产物15. 4g和50mL二氧六环，搅拌溶清。降温至l(TC，加入13.8g无水碳酸钾，并将氯甲酸乙酯6.0g缓慢滴加入反应体系，滴加完毕，升至1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式Ⅰ化合物的新型制备方法，其特征在于工艺流程和反应条件按以下方式进行： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为甲基或乙基。 ２－（２－氯苯基）－２－（４，５，６，７－四氢噻吩并［３，２－ｃ］吡啶－５－基）乙酸（Ⅱ）、氯甲酸乙酯、水合肼和丙酮或３－戊酮“一锅烩”的方法合成化合物Ｉ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘登科，刘颖，刘默，刘冰妮，黄长江，穆帅，王平保，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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