一种具有抗血小板聚集活性的化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于化学合成制药技术领域。本发明专利技术涉及一种具有抗血小板聚集活性的化合物的化学合成路线及其制备方法。本发明专利技术还涉及该化合物的体外抗血小板聚集活性试验，采用Ｂｒｏｎ方法，利用血小板聚集仪测定化合物的抗血小板聚集活性。其中化合物１－邻氯苯基－２－间溴苯甲酰基－１，２，３，４－四氢异喹啉（ＴＱＰ－３）的ＩＣ＃－［５０］为０．２０６±０．０３３ｎｍｏｌ／Ｌ，远高于阿司匹林（ＩＣ＃－［５０］为９．６７３±３．２８５ｎｍｏｌ／Ｌ）的活性。本发明专利技术涉及的化合物与已知的抗血小板聚集药物的结构有显著区别，不同于喘速宁、噻氯匹定、氯吡格雷和阿司匹林等。特别是化合物ＴＱＰ－３具有很强的抗血小板聚集药物活性，有望开发成为新一代抗血小板聚集药物，可以作为抗血栓药物用于治疗心肌梗塞、脑中风、以及血栓性疾病等。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学合成制药
在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起关键作用，抗血小板药物能防止血栓形成，改善血液流变学和缺血心肌的供血状态，故已成为防治血栓性疾病的重要措施。因此，开发新型抗血栓药物成为当前重要研究课题之一。抗血小板药又称血小板功能抑制剂(platelet function inhibitors)。这类药物可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，并可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期。作为抗血小板药，应要求在临床应用剂量下对机体出血凝血过程无明显影响，即不引起出血等不良反应。抗血小板药按其作用机理可分为五类(1)抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，如阿司匹林和苯磺唑酮；(2)TXA2合成酶抑制剂，如苯磺唑酮；(3)增高血小板内环核苷酸含量的药物，如前列环素PGI2和双嘧达莫；(4)特异抑制ADP活化血小板的药物，如噻氯匹定和氯吡格雷；(5)血小板膜纤维蛋白原受体桔抗剂，如单克隆抗体C7E3、Integrelin、Triofiban和Sibrafiban等。目前，已经发现天然产物中提取的生物碱类化合物具有抗血小板聚集活性，如R-(+)-喘速宁有较明显的抗血小板聚集作用，粉防己碱有较好的钙拮抗作用，临床上试用于治疗高血压。它们均含有四氢异喹啉结构，而且，四氢异喹啉与噻氯匹定的母核属于电子等排体，同时，通过对已有的具有抗血小板聚集活性四氢异喹啉类化合物的构效关系研究，我们设计并合成了一系列四氢异喹啉类化合物，结构经元素分析、傅立叶变换红外光谱、质谱及300兆核磁共振技术测定，确证了所合成化合物的结构准确无误。体外实验表明，部分化合物具有较强的抗血小板聚集活性，其中一个化合物的活性高于阿司匹林。本专利技术的技术方案是首先采用Bischler-Napieralski reaction方法合成1-邻氯苯基-3，4-二氢异喹啉母核；其次，经KBH4催化还原制备中间体1-邻氯苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉母核；再进行烃化反应制备1-邻氯苯基2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(TQP-1)，或者经酰化反应分别合成1-邻氯苯基-2-间氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物(TQP-2)和1-邻氯苯基-2-间溴苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉化合物(TQP-3)；最后，制备这类衍生物的盐酸盐(见下图)。 附图说明图1.化合物合成路线1-邻氯苯基-2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(TQP-1)的性质白色结晶，熔点118℃，分子式C22H20ClN，分子量333.9。不溶于水，微溶于乙醇、丙酮中，易溶于二氯甲烷和氯仿中。经元素分析、傅立叶变换红外光谱、质谱以及及300兆核磁共振技术测定，结构准确无误，如下所示。1-邻氯苯基-2-间氯苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(TQP-2)的性质白色晶体，熔点160℃，分子式C22H17Cl2NO，分子量382.3。不溶于水，微溶于乙醇、丙酮中，易溶于二氯甲烷和氯仿中。经元素分析、傅立叶变换红外光谱、质谱以及及300兆核磁共振技术测定，结构准确无误，如下所示。1-邻氯苯基-2-间溴苯甲酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(TQP-3)的性质白色晶体，熔点120℃，分子式C22H17BrClNO，分子量426.7。不溶于水，微溶于乙醇、丙酮中，易溶于二氯甲烷和氯仿中。经元素分析、傅立叶变换红外光谱、质谱以及及300兆核磁共振技术测定，结构准确无误，如下所示。 本专利技术初步体外抑制血小板聚集活性实验结果表明，化合物TQCP-3的抗血小板聚集活性远高于阿司匹林的活性。采用Bron方法，以健康成人的血液制备贫血小板血浆(PPP)和富血小板血浆(PRP)，以ADP(终浓度10μmol/L)为诱导剂，利用血小板聚集仪(北京普利生LBY-NJ2四通道血液凝聚仪)测定化合物的抗血小板聚集活性。阿司匹林的IC50为9.673±3.285nmol/L，化合物TQP-1、TQP-2和TQP-3的IC50分别为60.60±25.23、54.21±18.72和0.206±0.033nmol/L。其中化合物TQP-3的抗血小板聚集活性远高于阿司匹林的活性，而化合物TQP-1和TQP-2的活性低于阿司匹林。本专利技术涉及的化合物是全新结构的化合物，与已知的抗血小板聚集药物的结构有显著区别，不同于喘速宁、噻氯匹定、氯吡格雷和阿司匹林等，具有创新性。特别是化合物TQP-3具有很强的抗血小板聚集药物活性，且远高于阿司匹林的活性，有望开发成为新一代抗血小板聚集药物。具体实施例方式有机合成熔点用熔点管上测定，温度计读数已经校正。红外光谱仪为Nexus 870 FT-IR，KBr压片。质谱仪为英国VG公司ZAB-HS型倒置双聚焦高分辨质谱仪分辨率1000，加速电压8kv范围600-400-600amu。300兆核磁共振仪为FX-900型，TMS为内标。薄层色谱以青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254与CMC-Na(0.8％)的水溶液铺板，110℃活化30min后置干燥器内备用，254nm紫外灯下显色。实验原料2-苯乙胺，江苏武进化工厂生产，纯度大于98％，分馏178℃产物，密封备用。邻氯苯甲酸，Singma公司生产，化学纯98％。邻溴苯甲酸(CP)，间溴苯甲酸(CP)，对溴苯甲酸(CP)，间氯苯甲酸(CP)，对氯苯甲酸(CP)，上海试剂公司生产。苯磺酰氯(CP)，氯化亚砜(AR)、苄氯(CP)，和邻氯苄氯(CP)购自SIGAMA公司。1、中间体化合物的合成N-苯乙基-邻氯苯甲酰胺的制备邻氯苯甲酸10g，氯化亚砜11.4g，回流反应1h，减压蒸去多余的氯化亚砜，得无色或淡黄色液体，即邻氯苯甲酰氯(待用)。将β苯乙胺7.8g、三乙胺10ml和二氯甲烷80ml混合，冰浴下搅拌，滴加邻氯苯甲酰氯(新鲜制备)和15ml二氯甲烷的混合液。滴加完毕，室温反应3小时，减压蒸去溶剂，稍冷，析出大量白色晶体，抽滤，水洗，乙醚洗，烘干得白色粉状晶体，N-苯乙基-邻氯苯甲酰胺，熔点99-101℃。1-邻氯苯基-3，4-二氢异喹啉的制备将N-苯乙基-邻氯苯甲酰胺20g，无水甲苯溶剂40ml和新鲜制备的三氯氧磷40ml混合，回流反应6小时，减压蒸去溶剂，得到粘稠状残余物。加10ml丙酮溶解，再倒入冰水，用浓氨水调PH9-10，上层浮现油状物，乙醚提取三次，合并醚液，水洗三次，活性炭脱色，无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色粘状物(久置，析出针状固体)，即1-邻氯苯基-3，4-二氢异喹啉，得率54％。所得游离碱粗品不需精制，可直接用于下一步反应。HNMR(δppm)2.75(m，2H，CH2N)，3.70(m，2H，ArCH2)，7.45(m，8H，aromatic)1-邻氯苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将1-邻氯苯基-3，4-二氢异喹啉4.485g与30ml无水甲醇混合，加热溶解，加二乙胺调PH8.5左右(约2滴)，再缓慢加入1.5g(0.027mol)的硼氢化钾(KBH4)，并放出大量气泡，加完，再搅拌反应3小时，溶液颜色由浅黄变为淡黄色。减压蒸去溶剂，得黄色糊状物。加入水60ml和丙酮5ml的混合物，充分搅拌以分解多余的KHB4，且上层浮现油本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有抗血小板聚集活性的化合物，其特征在于抗血小板聚集活性的化合物为１－邻氯苯基－２－苄基－１，２，３，４－四氢异喹啉（ＴＱＰ－１）、１－邻氯苯基－２－间氯苯甲酰基－１，２，３，４－四氢异喹啉（ＴＱＰ－２）和１－邻氯苯基－２－间溴苯甲酰基－１，２，３，４－四氢异喹啉（ＴＱＰ－３），以及它们各自的盐酸盐，其结构式分别为：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：杨洁，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]