施用双膦酸类化合物的方法技术

在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向该患者间歇性施用有效量的双膦酸类化合物，其中施用双膦酸类化合物之间的周期为至少约２个月至不超过约４个月。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及双膦酸类化合物、尤其涉及双膦酸类化合物在治疗类风湿性关节炎(RA)中的药学用途。我们的共同未决的国际专利申请WO 01/97788涉及这样的发现，即双膦酸类化合物、尤其是更有效的含氮双膦酸类化合物可通过间歇性施用以在骨转换异常增加的情形中长期抑制骨吸收，其中施用双膦酸类化合物之间的周期长于以往认为适于获得满意治疗的周期，即至少约6个月的间隔。我们现已发现当双膦酸类化合物被用于治疗类风湿性关节炎时，如果将双膦酸类化合物以短于6个月的频率间隔给药，则可以得到最佳结果。因此，本专利技术提供了在需要该治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向该患者间歇性施用有效量的双膦酸类化合物，其中施用双膦酸类化合物之间的周期为至少约2个月至不超过约4个月。本专利技术还提供了双膦酸类化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中双膦酸类化合物被间歇性施用且其中施用双膦酸类化合物之间的周期为至少约2个月至不超过约4个月。本专利技术还提供了用于治疗类风湿性关节炎的药盒，其包含一个或多个单位剂量以及以至少约2个月至约4个月的间隔间歇性施用的使用说明书，其中每个单位剂量含有有效量的双膦酸类化合物。类风湿性关节炎是一种以骨骼关节、特别是四肢小关节发炎和肿胀为特征的疾病，其可导致软骨和骨的侵蚀和破坏。本专利技术可用于抑制、停止或甚至逆转与类风湿性关节炎相关的软骨和骨的侵蚀和破坏，并减少与之相关的疼痛。因此，在本说明书中，术语“治疗”包括预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病改进性治疗，包括治疗处危感染疾病的患者或被怀疑已感染疾病的患者以及患病或已经被诊断为患有某种疾病或医学病症的患者。根据本专利技术，双膦酸类化合物的给药间隔为至少约2个月，即每60天一次，或者短于约4个月，例如每120天一次，或者以前两者之间的任何间隔。最优选地，给药间隔为约3个月，例如，约每80天一次至约每100天一次，特别是约每90天或者每季度一次。用于本专利技术的双膦酸类化合物主要是抑制骨吸收的那些双膦酸类化合物。这种化合物的特征在于含有连接于单个碳原子上的两个膦酸酯基，形成“P-C-P”结构，例如，式I化合物及其药学上可接受的盐或其任何水合物， 其中X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基单-或二取代的氨基；R为氢或C1-C4烷基；且Rx为任选取代的烃基。因此，例如适用于本专利技术的双膦酸类化合物可包括以下化合物或其药学上可接受的盐或其任何水合物3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(pamidronic acid，帕米膦酸)，例如帕米膦酸盐(pamidronate，APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-双膦酸(alendronic acid，阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐(alendronate)；1-羟基-亚乙基-双膦酸，例如依替膦酸盐(etidronate)；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸(ibandronic acid，依班膦酸)，例如依班膦酸盐(ibandronate)；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-双膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如唑来膦酸(zoledronicacid)；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-双膦酸(risedronic acid，利噻膦酸)，例如利噻膦酸盐(risedronate)，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基碘化吡啶鎓盐如NE-10244或NE-10446；1-(4-氯苯硫基)甲基-1，1-双膦酸(tiludronic acid，替鲁膦酸)，例如替鲁膦酸盐(tiludronate)；3-[N-(2-苯硫乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-双膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-双膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-双膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如YM 529；以及1，1-二氯甲基-1，1-双膦酸(氯屈膦酸)，例如氯屈膦酸二钠(clodronate)；YM175。用于本专利技术的优选双膦酸类化合物是N-双膦酸类化合物，即除了特征性的偕双膦酸部分(例如“P-C-P”)外还包含含氮侧链的化合物，例如式I化合物及其药学上可接受的盐或其任何水合物， 其中X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基单-或二取代的氨基；R为氢或C1-C4烷基；且Rx’为侧链，其含有任选取代的氨基或含氮杂环(包括芳族含氮杂环)。因此，例如适用于本专利技术的N-双膦酸类化合物可包括以下化合物或其药学上可接受的盐或其任何水合物3-氨基-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸(帕米膦酸)，例如帕米膦酸盐(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如二甲基-APD；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-双膦酸(阿仑膦酸)，例如阿仑膦酸盐；1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-双膦酸(依班膦酸)，例如依班膦酸盐；6-氨基-1-羟基己烷-1，1-双膦酸，例如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-正戊基氨基)-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸，例如甲基-戊基-APD(＝BM 21.0955)；1-羟基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如唑来膦酸；1-羟基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-双膦酸(利噻膦酸)，例如利噻膦酸盐，包括其N-甲基吡啶鎓盐，例如N-甲基碘化吡啶输盐如NE-10244或NE-10446；3-[N-(2-苯硫基乙基)-N-甲基氨基]-1-羟基丙烷-1，1-双膦酸；1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-双膦酸，例如EB 1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-双膦酸，例如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲酰基-3，4-二氢-2H-吡唑-3，3-双膦酸四乙酯，例如U-81581(Upjohn)；以及1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，例如YM 529。在一项实施方案中，特别优选用于本专利技术的N-双膦酸类化合物包括式II化合物及其药理学可接受的盐， 其中Het为咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或苯并咪唑基团，其任选被以下基团取代烷基、烷氧基、卤素、羟基、羧基、任选被烷基或烷酰基取代的氨基或者任选被烷基、硝基、氨基或氨基烷基取代的苄基；A为含有1至8个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃部分；X′为氢原子，任选被烷酰基取代，或任选被烷基或烷酰基取代的氨基，且R为氢原子或烷基。在另一实施方案中，特别优选的用于本专利技术的双膦酸类化合物包括式III化合物及其药理学可接受的盐和异构体 其中Het＇为取代或未取代的五元芳族杂环，选自咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、噁唑基、噁唑啉基、噻唑基、噻唑啉基、三唑基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向该患者间歇性施用有效量的双膦酸类化合物，其中施用双膦酸类化合物之间的周期为至少约2个月至不超过约4个月。2.双膦酸类化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中双膦酸类化合物被间歇性施用且其中施用双膦酸类化合物之间的周期为至少约2个月至不超过约4个月。3.用于治疗类风湿性关节炎的药盒，包含一个或多个单位剂量以及用于以至少约2个月至不超过约4个月的间隔间歇性施用的使用说明书，其中每个单位剂量包含有效量的双膦酸类化合物。4.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或根据权利要求3的药盒，其中双膦酸类化合物的给药间隔为约每80天一次至约每100天一次。5.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或根据权利要求3的药盒，其中双膦酸类化合物的给药间隔为约每90天或每季度1次。6.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或根据权利要求3的药盒，其中双膦酸类化合物为式I’化合物及其药学上可接受的盐或其任何水合物， 其中X为氢、羟基、氨基、烷酰基或被C1-C4烷基单-或二取代的氨基；R为氢或C1-C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·斯隆，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：