改善或加速髋部骨折术后身体恢复的方法技术

本公开是关于加速/改善失用性萎缩患者身体恢复的用途和方案，所述失用性萎缩由髋部骨折和后续大手术造成移动性降低所引发，其采用治疗有效量的肌肉抑制素拮抗剂，例如肌肉抑制素结合分子，例如肌肉抑制素抗体或ActRII受体结合分子、ActRII受体抗体，例如比麦单抗抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开处在肌肉抑制素拮抗剂(例如肌肉抑制素结合分子或活化素受体IIB(ActRIIB)结合分子，例如针对ActRIIB的拮抗剂抗体，例如比麦单抗(bimagrumab))的领域。具体地，其是关于髋部骨折的手术治疗(或髋部骨折手术)后恢复的改善或加速和用于此适应症的新型给药方案，其采用治疗有效量的ActRII拮抗剂，例如活化素受体II(ActRII)结合分子，例如抗活化素受体II(ActRII)抗体，例如比麦单抗。
技术介绍
肌肉抑制素(转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员)是一种在动物和人类整个生命周期中负调控骨骼肌质量的分泌蛋白。肌肉抑制素通过II型活化素受体(主要通过ActRIIB)起作用，提出信号传导是通过SMAD2/3路径，其参与抑制蛋白质合成，和肌细胞分化与增殖。肌肉抑制素的抑制或遗传消融增加肌肉量和强度(Lee等，2005，Lee和McPherron2001，Whittemore等，2003)。比麦单抗(BYM338)是经研发以竞争性结合II型活化素受体(ActRII)的单克隆抗体，其结合亲和力大于肌肉抑制素或活化素(ActRII的天然配体)。比麦单抗是全人类抗体(经修饰IgG1、234-235-Ala-Ala、λ2)，其结合ActRII的配体结合结构域，从而阻止其配体(包括担当骨骼肌生长天然抑制剂的肌肉抑制素和活化素)的结合和后续信号传导。肌肉抑制素(转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员)是一种负调控动物和人类的骨骼肌质量的分泌蛋白。肌肉抑制素信号传导发生在ActRII处，且所提出的其作用机制是通过Smad2/3路径来抑制蛋白质合成和肌细胞分化与增殖。肌肉抑制素抑制或遗传消融增加肌肉质量和强度(Lee等，2005；Lee和McPherron2001；Whittemore等，2003)。比麦单抗与人类和小鼠ActRIIB交叉反应，且对人类、食蟹猴、小鼠和大鼠骨骼肌细胞有效。比麦单抗经调配用于静脉内(i.v.)施用。肌肉抑制素、ActRIIB受体和ActRIIB受体抗体比麦单抗(也称为BYM338)是一种经研发竞争性结合IIB型活化素受体(ActRIIB)的人类单克隆抗体，其结合亲和力大于肌肉抑制素(ActRIIB的主要天然配体)。比麦单抗公开于WO2010/125003中，该专利的全文以引用方式并入本文中。肌肉抑制素(转化生长因子β(TGF-β)超家族的成员)是一种在动物和人类整个生命周期中负调控骨骼肌质量的分泌蛋白。肌肉抑制素信号传导发生在ActRIIB处，且所提出的其作用机制是通过Smad2/3路径来抑制蛋白质合成以及肌细胞分化与增殖。在发育期动物和人类中缺失肌肉抑制素会产生肌肉纤维数目和尺寸增加的超级肌肉表型。产后肌肉抑制素的含量降低造成现有肌纤维的尺寸增加导致的骨骼肌肥大。在成人中，肌肉抑制素是在骨骼肌中产生，且在血液中循环，部分作为潜在无活性复合物。与肌肉抑制素作为骨骼肌质量内源抑制剂的作用一致，在失用且类固醇诱导萎缩的临床前鼠类模型和在健康食蟹猴的毒物学研究中，比麦单抗显著增加骨骼肌质量。此外，小鼠和大鼠中的质量增加导致肌肉强度(力量生成)相应增加。i.v.和s.c.施用于小鼠和食蟹猴后，比麦单抗显示一致的IgG1药物代谢动力学(PK)曲线与靶点介导药物处置(TMDD)，且耐受良好。首次人类单次剂量递增研究的六个剂量水平的分析表明，比麦单抗的0.1、0.3、1、3、10和30mg/kg的单次i.v.剂量是安全且耐受良好的，且产生可根据模型化临床前数据预测的PK曲线。与安慰剂相比，在四周时3-30mg/kg的剂量产生大腿肌肉体积自基线2.7％-5.2％的可测量增加。身体组成在移动性和髋部骨折风险的测定中的作用已确定即使在健康老年人中，肌肉强度下降也不能完全由骨骼肌质量损失来解释(Frontera等，2000,Vandervoort2002)。此外，肌肉质量的维持或甚至增加不必定能阻止肌肉强度损失(Goodpaster等，2006)；且由每单位肌肉质量骨骼肌产生的力随着年龄增长而减少(Goodpaster等，2006；Brooks和Faulkner1994)。尽管这些事实并未降低在老化期间维持肌肉质量的重要性，但其强调为解决年龄相关的移动性下降，不止需要了解和治疗肌肉组织的损失。除肌肉质量损失外，也存在肌肉组织由脂质和其他非收缩性组分浸润。新出现的证据表明，骨骼肌脂质含量直接影响肌肉强度和移动性功能(Goodpaster等，2001；Visser等，2002)以及老年男性和女性中将来移动性损失增加的风险(Visser等，2005)。Beavers等(2013)显示，大腿中高/增加的肌间脂肪组织(IMAT)面积以及总大腿肌肉面积减少是步行速度下降的重要预测因子。基线大腿IMAT预测男性和女性中的每年步行速度下降。在纵向分析中，大腿IMAT和总大腿肌肉的变化是预测男性和女性中步行速度下降的唯一身体组成量度(图1)。肌肉组织的年龄相关性脂肪浸润以及与下肢性能降低结合的肌肉强度降低使得多种结果例如移动性损失、跌倒和骨骼骨折(包括髋部骨折)的风险升高(Lang等，2010)。肌间脂肪质量影响骨骼肌的机制IMAT增加与步行速度下降之间联系的基本机制可能包括脂肪组织的内分泌性质。肌肉中的过量脂肪累积可能与促炎细胞因子的过量分泌相关(Fantuzzi等，2005)。慢性发炎与较低的肌肉强度相关(Visser等，2002)，且能预测老年人中的失能(Verghese等，2011)，这可能是肌肉-纤维收缩性受损的结果(Pahor和Kritchevsky1998)。过度肥胖也可下调胰岛素、睪酮和生长激素的合成代谢作用(Chevalier等，2006，Schaap等，2005，Waters等，2008)，这些因子都可促使肌肉损失和功能下降。髋部骨折后身体组成变化临床观察指示，由于手术后的移动性限制加剧，经受髋部骨折且随后经历骨折修复大手术的老年个体经受身体组成的额外快速变化的恶性循环(Wehren等，2005；D’Adamo等，2014)。直接或快速推进的变化包括神经性肌无力、骨骼肌损伤(失用性萎缩)、脂肪质量增加和加速的骨损失(D’Adamo等，2014，Fox等，2000，Daguet等，2011)。重要的是，这些变化的显现可早在手术后第10天且可在术后约2个月达到最大值。总之，脆弱性和易碎性的急性并发症(髋部骨折)进一步恶化身体组成，这促使首先出现并发症。另外，其减少手术后功能恢复的速度和幅度，这进而增加移动性相关并发症(伤害性跌倒、骨折和相关再度住院)的风险。该恶性循环的净结果是髋部骨折后患者的惊人死亡率：在第一年期间介于8.4％-36％的范围(Abrahamsen等，2009)。预防手术后并发症的早期需要重要的是，大部分并发症往往在手术后前6个月内发生，提高对以下措施的需求：可加速和增加全身移动性的幅度以预防移动性相关并发症、再度住院并最终降低此群体中相当高的死亡率。未满足的医学需要涵盖饮食措施(蛋白质、维生素D和Ca补充)的当前护理标准、早期手术后动员和阻力训练结合抗吸回疗法离最优选化仍有相当大的空间。对复健的依从性是有限的且当前药理学治疗(双膦酸酯、狄本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肌肉抑制素拮抗剂，供应用于加速/改善失用性萎缩患者身体恢复，所述失用性萎缩由髋部骨折和后续大手术造成移动性降低所引发。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.24 US 61/983,5651.一种肌肉抑制素拮抗剂，供应用于加速/改善失用性萎缩患者身体恢复，所述失用性萎缩由髋部骨折和后续大手术造成移动性降低所引发。2.如权利要求1供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是在确认髋部修复手术成功和伤口愈合后施用。3.如权利要求1或2供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是在手术后约7-42天或约1-6周开始施用。4.如权利要求1-3中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是在患者能够在有或没有助步器的情况下进行负重步行且开始身体复健时开始施用于该患者。5.如权利要求1-4中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是肌肉抑制素受体结合分子。6.如权利要求1-5中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是ActRII受体拮抗剂。7.如权利要求1-6中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是抗ActRII受体抗体。8.如权利要求1-7中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中该抗ActRII受体抗体是比麦单抗。9.如权利要求8供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是以约70mg-700mg的剂量施用于有需要的患者。10.如权利要求8或9供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是以约70mg、或约210mg或约700mg的剂量施用。11.如权利要求1-10中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是经静脉内施用。12.如权利要求1-11中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是每四周施用。13.如权利要求1-12中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是施用至少3个月。14.如权利要求1-13中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是施用至少约6个月。15.如权利要求1-14中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素拮抗剂是施用长达12个月。16.如权利要求1-15中任意一项供应用的肌肉抑制素拮抗剂，其中施用所述肌肉抑制素拮抗剂以加速/改善失用性萎缩患者的身体恢复，所述失用性萎缩由髋部骨折和后续大手术造成移动性降低所引发，意味着增强肌肉生长、增加肌肉强度和身体性能、改善自我感知移动性、加速恢复至独立和降低跌倒和伤害性跌倒的风险。17.一种加速/改善失用性萎缩患者身体恢复的方法，所述失用性萎缩由髋部骨折和用于骨折修复后续大手术造成移动性降低所引发，其特征在于包含施用肌肉抑制素拮抗剂。18.如权利要求17的方法，其特征在于包含在确认髋部修复手术成功和伤口愈合后施用肌肉抑制素拮抗剂。19.如权利要求18的方法，其包含在手术后约7-42天或约1-6周开始施用所述肌肉...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·坦科，D·帕帕尼古劳，J·歌德汉，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH