对类风湿关节炎的治疗制造技术

治疗类风湿性关节炎（RA）以在患者中提供临床益处，该治疗包括给予治疗性抗体马威利姆单抗，该临床益处包括DAS28‑CRP降低超过1.2和/或由ACR20、ACR50或ACR70确定的改善。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本披露涉及通过给予一种抑制剂如治疗性抗体马威利姆单抗(mavrilimumab)，通过抑制粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子受体α亚基(GM-CSFRα)的生物效应来治疗类风湿关节炎。背景类风湿关节炎(RA)是一种慢性炎症的以及破坏性的关节疾病，它影响了工业化世界中大约1％的人口。它对女人的影响比对男人的多大约3倍，并且通常在40-60岁之间发作。RA的特征在于滑膜的增生和炎症、滑液内的炎症、以及周围骨骼和软骨的渐进性破坏。它是一种痛苦的病症，可引起严重的残疾并最终影响一个人进行日常任务的能力。RA的影响在个体之间不同，但该疾病可以很迅速地进展，引起关节附近软骨和骨骼的肿胀和损坏。任一关节都可被影响，但常常是手、脚和腕。内部器官如肺、心脏和眼睛也可受影响。RA的起因还是未知的，尽管研究已经阐明了潜藏于该疾病中的炎症性过程的一些方面。RA被认为是通过T细胞介导的抗原特异性过程启动和驱使的。简要地说，在易感的宿主体内的一种未识别的抗原的存在被认为启动了T细胞应答，该T细胞应答引起T细胞细胞因子的产生与随之发生的炎性细胞的募集，这些炎性细胞包括嗜中性细胞、巨噬细胞和B细胞。许多促炎性和抗炎性细胞因子在患类风湿病的关节中产生。疾病进展、再活化和沉默是经由该关节内的细胞因子产生中的动力学变化介导的。具体地，TNF-α和IL-1被认为在RA的发病机理中起到关键作用。GM-CSF是被认为是通过嗜中性细胞和巨噬细胞的活化、分化和存活而贡献于RA的发病机理的I型促炎细胞因子。在啮齿动物模型中的研究提出在RA的发展和进展中关于GM-CSF的一个中心的和非冗余的作用(坎贝尔·I.K.(CAMPBELL，I.K.)等人(1997)疾病研究年报(AnnalResDis)，56，364-368；比斯科夫·R.J.(BISCHOF，R.J.)等人(2000)临床与实验免疫学(ClinExpImmunol)，119，361-367；坎贝尔·I.K.(Campbell，I.K.)、里奇·M.J.(M.J.Rich)等人(1998)免疫学杂志(JImmunol)，161(7)：3639-44；汉密尔顿·J.A.(Hamilton，J.A.)(2002)免疫学趋势(TrendsImmunol)23(8)：403-8；杨·Y.H.(YANG，Y.H.)和汉密尔顿·J.A.(J.A.HAMILTON)(2001)关节炎与风湿病学(ArthritisRheumatol)44，111-119)。例如，在小鼠的胶原诱导性关节炎(CIA)和单关节的关节炎模型中，给予鼠类抗GM-CSF单克隆抗体(mAb)显著地减轻了疾病严重性。在该CIA模型中，mAb治疗在治疗既定疾病的进展、组织病理学以及显著降低关节IL-1和TNF-α水平中是有效的。马威利姆单抗(CAM-3001)是靶向GM-CSFR的α亚基(GM-CSFRα)的一种人类单克隆抗体。马威利姆单抗mAb的结构被描述于PCT公开WO/2007/110631中，其通过引用结合在此。在32个患有RA的受试者中进行的马威利姆单抗的1期单一上升静脉内剂量研究表明了足够的安全性和耐受性曲线，以及生物学活性的初始指示，如急性期反应体的正常化和在具有中等疾病活性的患者中28-关节评价疾病活性评分(DAS28)的可能降低(伯梅斯特(Burmester)等人，风湿病学年鉴(AnnalsoftheRheumaticDiseases)，70∶1542-1549，2011)。最近也完成了IIa期临床试验(参见，PCT公开号WO2013/053767，其通过引用结合在此)。RA的当前药物管理包括镇静剂治疗，尤其是镇痛药和非甾体抗炎药(NSAID)，以及限制疾病严重性和进展的治疗，包括疾病调节药(DMARD)和生物制品。使用DMARD建立的RA的管理包括给予单一的DMARD，例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、羟基氯喹或来氟米特、以及它们的组合使用，例如甲氨蝶呤可以与柳氮磺吡啶和/或羟基氯喹组合。甲氨蝶呤是一种抗代谢药和抗叶酸剂，尽管它对RA的功效被认为是由于T细胞活化的抑制和黏附分子(ICAM-1)的表达(约翰斯顿(Johnston)等人，临床免疫学(ClinImmunol.)114(2)：154-163，2005)。对于RA的生物试剂的临床使用主要涉及TNF-α的抑制剂。这些包括英利昔单抗(Remicade)、依那西普(Enbrel)、阿达木单抗(Humira)、培舍珠单抗(Cimzia)和戈利木单抗(Simponi)。英利昔单抗是通过静脉内输注给予，而其他四种是由患者在家里皮下注射的。还已经开发了一种抗白细胞介素1抑制剂，Kineret近来，抗B淋巴细胞药物利妥昔单抗(Mabthera或Rituxan)已经被批准用于治疗抗TNF疗法失败的RA患者。Mabthera是作为相隔14天的两次输注的一种初治给予的。经历了持续高达六个月的改善的那些患者可以进而进行重复输注。尽管有这些进展，RA代表了一个显著的未满足的医疗需要。虽然早期的诊断和治疗可以改善长期预后，但是目前RA尚不可治愈。需要改善的疗法以减少该疾病的严重性和进展，并改善患者的生活质量。一种对RA被控制得如何好的测量是疾病活性评分(DAS)(弗朗桑(Fransen)和冯莱尔(vanRiel)临床与实验风湿病学(ClinExpRheumatol)23：S93-S99，2005)。DAS是通过执业医师基于各种确认的疾病活性(包括RA的体征)的测量来计算的。DAS的减小反映疾病严重性的减小。DAS小于2.6指示疾病缓解。DAS在2.6和3.2之间指示低的疾病活性。DAS大于3.2指示疾病活性的增加，并且在此水平可以评估患者的疗法以确定疗法中的变化是否得以保证。DAS大于5.1指示严重的疾病活性。在计算DAS中的可变性可以包括评价患者不同数量的关节以及监测不同的血液组分。DAS28是疾病活性得分，其中身体中28个关节被评价以确定压痛关节数目以及肿胀关节数目(Prevoo等人，关节炎风湿病学(ArthritisRheum)38：44-48，1995)。当DAS28计算包括测量C-反应蛋白(CRP)而不是红细胞沉降率(ESR)时，它被称为DAS28-CRP(斯莫伦(Smolen)等人，风湿病学(Rheumatology)42：244-257，2003；威尔斯·G(WellsG)等人，风湿性疾病年鉴(AnnalsoftheRheumaticDiseases)68：954-960，2009)。CRP被认为是比ESR更直接的炎症量度，并且对短期变化更敏感(库什纳(Kushner)，关节炎风湿病学(ArthritisRheum)34：1065-68，1991)。CRP产生与RA中的放射学进展有关(冯洛文·MA(vanLeeuwenMA)等人，英国风湿病学杂志(BrJRheumatol)32(suppl3)：9-13，1993)并且被考虑对测量RA疾病活性至少与ESR一样有效(马尔雅·RK(MallyaRk)等人，风湿病学杂志(JRheumatol)9：224-8，1982；乌尔夫·F.(WolfeF.)风湿病学杂志(JRheumatol)24：1477-85，1997)。美国风湿本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向有治疗需要的患者或患者群体给予包括马威利姆单抗的组合物，其中该组合物以150mg马威利姆单抗的剂量被给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.19 US 62/0002351.一种治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向有治疗需要的患者或患者群体给予包括马威利姆单抗的组合物，其中该组合物以150mg马威利姆单抗的剂量被给予。2.如权利要求1所述的方法，其中马威利姆单抗是每两周给予的。3.如权利要求1或2所述的方法，其中马威利姆单抗是通过口服、静脉内、或皮下给予而给予的。4.如权利要求1所述的方法，其中包括C-反应蛋白测量的疾病活性评分28关节评价(DAS28-CRP)在这些患者的一个或多个中从基线降低超过1.7、超过1.8、超过1.9、超过2.0、或超过2.1。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中1987美国风湿病学会(ACR)标准在这些患者的一个或多个中改善至少20％治疗功效(ACR20)、至少50％治疗功效(ACR50)、或至少70％治疗功效(ACR70)。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在治疗开始的169天内在这些患者的一个或多个中DAS28-CRP从基线降低超过1.7、超过1.8、或超过1.9。7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在治疗开始的85天内在这些患者的一个或多个中DAS28-CRP从基线降低超过1.7、超过1.8、或超过1.9。8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在治疗开始的169天内在一个或多个治疗的患者中DAS28-CRP从基线降低超过2.0、或超过2.1。9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其可以在这些患者的一个或多个中实现ACR20。10.如权利要求9所述的方法，其可以在治疗开始的160天内在这些患者的一个或多个中实现ACR20。11.如权利要求9所述的方法，其可以在治疗开始的80天内在这些患者的一个或多个中实现ACR20。12.如权利要求9所述的方法，其可以在治疗开始的40天内在这些患者的一个或多个中实现ACR20。13.如权利要求9所述的方法，其可以在治疗开始的14天内在这些患者的一个或多个中实现ACR20。14.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其可以在这些患者的一个或多个中实现ACR50。15.如权利要求14所述的方法，其可以在治疗开始的160天内在这些患者的一个或多个中实现ACR50。16.如权利要求14所述的方法，其可以在治疗开始的80天内在这些患者的一个或多个中实现ACR50。17.如权利要求14所述的方法，其可以在治疗开始的42天内在这些患者的一个或多个中实现ACR50。18.如权利要求14所述的方法，其可以在治疗开始的14天内在这些患者的一个或多个中实现ACR50。19.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其可以在这些患者的一个或多个中实现ACR70。20.如权利要求19所述的方法，其可以在治疗开始的160天内在这些患者的一个或多个中实现ACR70。21.如权利要求19所述的方法，其可以在治疗开始的80天内在这些患者的一个或多个中实现ACR70。22.如权利要求19所述的方法，其可以在治疗开始的40天内在这些患者的一个或多个中实现ACR70。23.如权利要求19所述的方法，其可以在治疗开始的14天内在这些患者的一个或多个中实现ACR70。24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其可以在这些患者的一个或多个中导致类风湿性关节炎症状的缓解或缩短缓解开始的时间。25.如权利要求24所述的方法，其可以导致在这些患者的至少10％、至少15％、或至少20％中类风湿关节炎症状的缓解。26.如权利要求9所述的方法，其可以在113天内在这些患者的至少60％或至少65％中实现ACR20。27.如权利要求14所述的方法，其可以在113天内在这些患者的至少15％、至少20％或至少25％中实现ACR50。28.如权利要求19所述的方法，其可以在113...

【专利技术属性】
技术研发人员：D克洛斯，A戈德伍德，M霍普顿，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB