作为TGF‑β抑制剂的2,3‑二取代的吡啶化合物及其使用方法技术

本申请描述的本发明专利技术包括式(IV)化合物和治疗癌症的方法，所述方法包括结合另外的癌症的治疗性处置向具有癌症的受试者给予所述化合物中的一种。所述化合物(IV)抑制TGF‑β超家族成员诸如Nodal或Activin的信号传导。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物活性化合物，其抑制细胞因子的TGF-β超家族成员诸如Nodal和Activin的信号传导；本专利技术还涉及用于治疗癌症的组合疗法，其包括结合癌症的其它治疗性处置给予抑制细胞因子的TGF-β超家族成员的化合物。并且本专利技术还涉及确定并测量本申请披露的化合物对TGF-β超家族成员的抑制且任选结合癌症的其它治疗性处置向具有癌症的受试者给予所述化合物的方法。
技术介绍
生长和分化因子-8(GDF-8)(也称为肌肉生长抑制素(myostatin))和TGF-β1是结构相关性生长因子中转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，它们都具有生理学上重要的生长-调节和形态发生性质(Kingsleyetal.(1994)GenesDev.,8:133-46；Hoodlessetal.(1998)Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.,228:235-72)。例如，TGF-β1信号传导的活化和细胞外基质的扩张(例如慢性肾病和血管病中)是纤维化病症的发生和进展的早期和持续贡献者。BorderW.A.,etal,N.Engl.J.Med.,1994；331(19),1286-92。GDF-8为骨骼肌质量的负调节物，并且在鉴定调节其生物学活性的因素中具有相当大的兴趣。例如，GDF-8在发展中的骨骼肌和成体骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF-8无效突变特征在于骨骼肌的明显肥大(hypertrophy)和增生(hyperplasia)(McPherronetal.(1997)Nature,387:83-90)。骨骼肌质量的类似提高在牛的自然存在的GDF-8突变中是明显的(Ashmoreetal.(1974)Growth,38:501507；SwatlandandKieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752-757；McPherronandLee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461；andKambaduretal.(1997)GenomeRes.,7:910-915)。由于GDF-8在发展中的肌肉和成体肌肉中都表达，尚不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉质量。因此，从科学和治疗角度看，在成人中GDF-8是否调节肌肉质量的问题是重要的。最近的研究已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉萎缩(musclewasting)伴随着GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavidetal.(1998)PNAS,95:14938-43)。此外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如，肌酸激酶)的产生并调节成肌细胞增殖(WO00/43781)。许多人类和动物病症与骨骼肌的损失(loss)或功能性损害(impairment)，其包括肌肉萎缩症、肌肉萎缩、慢性阻塞性肺病、肌肉消瘦综合征、肌肉减少症和恶病质。迄今，对于这些病症存在非常少的可靠的或有效的疗法。然而，与这些病症相关的可怕症状可基本上通过使用如下疗法来减轻：增加罹患所述病症的患者中肌肉组织的量。当不能治愈所述病况时，上述疗法将明显地改善这些患者的生活质量并可改良这些疾病的一些效果。因此，本领域中需要鉴定在罹患这些病症的患者中可有助于肌肉组织的整体增加的新疗法。除了其在骨骼肌中的生长调节和形态发生性质之外，GDF-8还可参与许多其它生理学过程，包括2型糖尿病发展中的葡萄糖代谢稳态(glucosehomeostasis)和脂肪组织病症，例如肥胖症。例如，GDF-8调节前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Kimetal.(2001)BBRC,281:902-906)。还存在许多与骨损失(lossofbone)相关的病症，其包括骨质疏松症，尤其是长者和/或绝经后妇女中的骨质疏松症。目前可用的针对这些病况的疗法通过抑制骨吸收起作用。对于这些疗法，促进新骨形成的疗法将会是期望的替代物(alternative)或增加物(addition)。如TGF-β-1、-2和-3一样，GDF-8蛋白被合成为由氨基末端前肽和羧基末端成熟域组成的前体蛋白(McPherronandLee,(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461)。在裂解前，前体GDF-8蛋白形成同型二聚体。然后从成熟域中裂解出氨基末端前体。裂解的前体可仍与成熟域二聚体非共价结合，使其生物学活性去活化(Miyazonoetal.(1988)J.Biol.Chem.,263:6407-6415；Wakefieldetal.(1988)J.Biol.Chem.,263；7646-7654；andBrownetal.(1990)GrowthFactors,3:35-43)。据信，两种GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thiesetal.(2001)GrowthFactors,18:251-259)。由于该去活化性质，所述前体被称作“潜在相关肽(latency-associatedpeptide)”(LAP)，并且成熟域和前肽的复合物通常被称为“小前体复合物(smalllatentcomplex)”(GentryandNash(1990)Biochemistry,29:6851-6857；Deryncketal.(1995)Nature,316:701-705；andMassague(1990)Ann.Rev.CellBiol.,12:597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构上相关的蛋白结合并抑制其生物学活性。上述抑制蛋白包括卵泡抑素(follistatin)并潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gameretal.(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。当前肽被除去时，相信作为同型二聚体的成熟蛋白是有活性的。GDF-8在跨物种的序列和功能中是高度保守的。如同mRNA表达的方式，鼠类和人类GDF-8的氨基酸序列是一致的(identical)(McPherronetal.(1997)Nature387:83-90；Gonzalez-Cadavidetal.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:14938-14943)。这种序列和功能的保守提示在人类中抑制GDF-8很可能与在小鼠中抑制GDF-8的具有类似的效果。GDF-8参与调节许多关键的生物学过程。由于其在这些过程中的重要功能，GDF-8可为用于治疗性介入的理想靶标(desirabletarget)。例如，美国专利第7,320,789号显示在小鼠模型中GDF-8抗体可提高肌肉力量(例如，用于治疗肌肉减少症)，在营养不良性肌肉(dystrophicmuscle)中提高肌肉质量和力量(例如，用于治疗Duchenne's肌肉萎缩症)，提高骨量和骨密度(例如，用于预防和治疗骨质疏松症)，增进骨愈合(例如，用于治疗确定的(established)肌肉或骨变性疾病(例如，骨折修复(racturerepair)和脊柱融合术(spinefusion)，预防与雌激素缺乏相关的骨量、微体系结构(microarchitecture)和力量的下降，增加小梁骨密度)，并且可用于治疗代谢性病症，例如2型糖尿病、糖耐量减低、代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(IV)化合物或其药用盐：其中：Cy1为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C1‑3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基或(三甲基甲硅烷基)乙炔基；‑O‑C1‑3烷基，其任选取代有1‑3个卤素；苯并呋喃基；2,3‑二氢苯并呋喃基；和苯基乙烯基；或当Cy1上存在单一取代基时，所述取代基为上述所述苯基的取代基中的一种、–O‑(C0‑3烷基)RIIIe或‑C(O)N(Rx)2，其中RIIIe为苯基、杂芳基或杂环烷基且每个Rx独立为H或C1‑3烷基；Cy2为吡唑并[1,5‑a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2‑a]吡啶基，其任选取代有苯基‑S(O)2‑；[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基；1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基；吡啶并[3,2‑d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；或吡啶并[3,2‑d]嘧啶‑4(3H)‑酮，其中所述喹唑啉基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：–N(RIIIa)2；RIIId；C1‑3烷基，其任选取代有1‑3个卤素；卤素；甲氧基；和–N(H)(C1‑3烷基)RIV，每个RIIIa独立为H；C1‑6烷基，其任选取代有‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑3烷基)或‑CONH2；或杂芳基，其任选取代有C1‑3烷基；RIIId为H或任选取代有1‑3个卤素的C1‑3烷基；RIV为H、C1‑3烷基、–吡咯烷酮基、4‑甲基哌嗪基、‑N(C1‑2烷基)(C1‑2烷基)或吗啉基；且RIIIc为H、卤素、‑OH、任选取代有1‑3个卤素的C1‑3烷基或任选取代有1‑3个卤素的‑O‑C1‑3烷基，条件是所述化合物不为化合物1‑974中的一个。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.08 US 61/976,880;2014.07.01 US 62/019,5771.式(IV)化合物或其药用盐：其中：Cy1为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基或(三甲基甲硅烷基)乙炔基；-O-C1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；和苯基乙烯基；或当Cy1上存在单一取代基时，所述取代基为上述所述苯基的取代基中的一种、–O-(C0-3烷基)RIIIe或-C(O)N(Rx)2，其中RIIIe为苯基、杂芳基或杂环烷基且每个Rx独立为H或C1-3烷基；Cy2为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，其任选取代有苯基-S(O)2-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；或吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中所述喹唑啉基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：–N(RIIIa)2；RIIId；C1-3烷基，其任选取代有1-3个卤素；卤素；甲氧基；和–N(H)(C1-3烷基)RIV，每个RIIIa独立为H；C1-6烷基，其任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-CONH2；或杂芳基，其任选取代有C1-3烷基；RIIId为H或任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基；RIV为H、C1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)或吗啉基；且RIIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基，条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。2.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(IIIa)：其中每个RIIIa独立为H；C1-6烷基，其任选取代有-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)或-CONH2；或杂芳基，其任选取代有C1-3烷基；x为0、1、2或3；每个RIIIb独立选自卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基、任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基，或当x为1时，RIIIb也选自–O-(C0-3烷基)RIIIe和-C(O)N(Rx)2，其中RIIIe为苯基、杂芳基或杂环烷基，且每个Rx独立为H或C1-3烷基；RIIIc为H、卤素、-OH、任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基或任选取代有1-3个卤素的-O-C1-3烷基；且RIIId为H或任选取代有1-3个卤素的C1-3烷基，条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中a)两个RIIIa均为H，b)RIIId和RIIIc各自为H，c)x为1、2或3且每个RIIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基和羟基，d)两个RIIIa均为H且RIIId和RIIIc各自为H，e)两个RIIIa均为H，RIIId和RIIIc各自为H，且x为1、2或3且每个RIIIb独立选自卤素、甲基、甲氧基、-二氟甲基和羟基；或f)x为1、2或3且至少一个RIIIb为二氟甲基。4.权利要求2的化合物，其选自：或它们的药用盐。5.权利要求1的化合物或其药用盐，其具有式(IVa)：其中Cy1为苯基，其任选取代有1、2、3或4个独立选自以下的基团：卤素；C1-3烷基，其任选取代有1、2或3个卤素、乙炔基和(三甲基甲硅烷基)乙炔基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；苯基乙烯基，且Cy2为吡唑并[1,5-a]嘧啶基；苯并[d]噻唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基，其任选取代有苯基-S(O)2-；[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吡啶基；喹唑啉基，其任选取代有卤素、甲氧基和–N(H)(C1-3烷基)RIV；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；吡啶并[3,2-d]嘧啶基，其任选取代有氨基、甲基氨基或甲氧基；吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮，其中RIV为H、C1-3烷基、–吡咯烷酮基、4-甲基哌嗪基、-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)、吗啉基；条件是所述化合物不为化合物1-974中的一个。6.权利要求5的化合物或其药用盐，其中Cy1为苯基，其任选取代有1、2或3个独立选自以下的基团：F、Cl、甲基和–CF2H；Cy1为苯基，其任选取代有(三甲基甲硅烷基)乙炔基；Cy1为苯基，其任选取代有乙炔基；Cy1为苯并呋喃基或2,3-二氢苯并呋喃基；C...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·辛格，S·巴米迪帕提，P·丁，D·帕扬，M·格尔曼，T·金塞拉，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US