The invention discloses a preparation method of a kind of two fluorine predni ester, the raw material of hydrocortisone 21 acetate synthesis two fluorine predni ester, easily obtained raw materials and low cost, the eight step synthetic route is short, low cost, mild reaction condition, high yield, easy industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种二氟泼尼酯的制备方法
本专利技术涉及药物组合物领域，确切地说是一种二氟泼尼酯的制备方法。
技术介绍
二氟泼尼酯是皮质类固醇泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用。他原本是Pfizer公司开发的凝胶剂和霜剂，2006年由Sirion公司从日本千寿制药株式会社得到的眼用乳剂的授权。目前美国上市的二氟泼尼酯眼用制剂为SirionTherapeutics公司生产的，商品名为Durezol的0.05％二氟泼尼酯眼用乳剂，用于治疗术后炎症和疼痛。二氟泼尼酯眼用乳剂的III期临床试验获得了肯定性结果，在此项试验中该药可快速解决眼科手术后的眼部炎症，既有效又安全。该药的独特结构是药物成分能快速进入类固醇角质层，可更快解决前房细胞的炎症与前防水闪光问题。该药市场前景十分广阔。现在无论是国外的二氟泼尼酯的制备方法还是国内的二氟泼尼酯的制备方法，都存在不足，需要在工艺上改进。
技术实现思路
针对上述缺陷，本专利技术解决的技术问题在于提供一种二氟泼尼酯的制备方法，原料氢化可的松-21-醋酸酯容易制得且价格较低，合成路线较短，成本较低，反应条件温和，收率较高，便于工业上生产。为了解决以上的技术问题，本专利技术的二氟泼尼酯的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成中间体二将氢化可的松-21-醋酸酯加至容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40-60℃，滴加入甲磺酰氟，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60-100℃，反应液先变澄清后变浑浊，反应1-3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至-5-5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)-二...
【技术保护点】
一种二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成中间体二将氢化可的松‑21‑醋酸酯加至反应容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40‑60℃，滴加甲磺酰氯，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60‑100℃，反应液先变澄清后变棕色浑浊，反应1‑3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至‑5‑5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)‑二烯孕甾‑17α，21‑二羟基‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯；步骤二：合成中间体三将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至反应容器中，加入丁酸酐，搅拌，升温至60‑100℃反应20‑30h后监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌0.5‑2h后过滤，用少量溶剂洗涤，得到白色的固体中间体三，4，9(11)‑二烯‑17α，21‑二羟基‑3，20‑二酮‑21‑乙酸酯17α‑丁酸酯步骤三：合成中间体四将中间体三与二氧六环加至反应容器中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸...
【技术特征摘要】
1.一种二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：合成中间体二将氢化可的松-21-醋酸酯加至反应容器内，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至40-60℃，滴加甲磺酰氯，加毕后呈淡黄色浑浊液，升温至60-100℃，反应液先变澄清后变棕色浑浊，反应1-3h，监控反应结束，停止加热，降至室温，加至甲醇中析晶，降温至-5-5℃搅拌后过滤，得到白色的固体中间体二，4，9(11)-二烯孕甾-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯；步骤二：合成中间体三将中间体二与DMAP、吡啶以及乙腈加至反应容器中，加入丁酸酐，搅拌，升温至60-100℃反应20-30h后监控反应结束，降至室温，浓缩乙腈，降至室温搅拌0.5-2h后过滤，用少量溶剂洗涤，得到白色的固体中间体三，4，9(11)-二烯-17α，21-二羟基-3，20-二酮-21-乙酸酯17α-丁酸酯步骤三：合成中间体四将中间体三与二氧六环加至反应容器中，氮气置换，加入DDQ以及叔丁基二甲基氯硅烷，室温条件下搅拌反应过夜，监控反应结束，浓缩二氧六环，用DCM溶解，过滤不溶物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体四，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；步骤四：合成中间体五将中间体四与乙酸异丙烯酯加至反应容器中，缓慢滴加浓硫酸，滴毕搅拌10-30min后升温至60-100℃反应0.5-3h，监控反应结束，降温至30-40℃，加入三乙胺淬灭反应，加入水，用EA萃取2-6次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA得到棕色油状物，柱层析后得到白色的固体中间体四，孕甾1，3，5，9(11)-四烯-3，20-二酮-3，21-二乙酸酯-17α-丁酸酯；步骤五：合成中间体六将中间体五与乙腈加至反应容器中，降温至-10-5℃，加入Selectfluor试剂与乙腈的混合物，加毕，保温搅拌反应3-6h，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到淡棕黄色固体；将所得固体与乙酸加至另一容器内，通入HCl气体，直至固体完全溶解，继续搅拌反应4-6h，监控反应结束，加入水析晶，过滤，得到棕色的固体中间体六，孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯-6-氟-17α-丁酸酯；步骤六：合成中间体七将中间体六与二氧六环加至反应容器中，加入高氯酸，搅拌，缓慢加入NBS，溶液澄清，室温条件下反应3-8h，监控反应结束，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到中间体七，6α-氟-9β-溴-11β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；步骤七：合成中间体八将中间体七与丙酮加入反应容器中，加入无水碳酸钠，升温至回流反应过夜，监控反应结束，加入水，EA萃取，分出EA层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩EA，得到棕色油状物，柱层析得到白色的固体中间体八，6α-氟-9β，11β-环氧-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-乙酸酯-17α-丁酸酯；步骤八：合成二氟泼尼酯将中间体八与聚四氟乙烯加至反应瓶中，降温至-30-20℃，加入HF吡啶溶液，保温搅拌反应2-6h，监控反应结束，用20％氢氧化钠溶液调pH至7-8，再用酸洗，饱和食盐水洗，分出DCM层，无水硫酸钠干燥后浓缩DCM，得到棕黄色油状的液体，柱层析得到白色固体成品二氟泼尼酯，6α，9α-氟-11β-羟基-4-烯-孕甾-3，20-二酮-17-丁酸酯-20-乙酸酯。2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯的制备方法，其特征在于，在步骤一中，将氢化可的松-21醋酸酯加入到三口反应瓶中，加入DMF和吡啶，搅拌，固体不溶，缓慢升温至...
【专利技术属性】
技术研发人员：田元，周胜安，郭斌，许志国，
申请(专利权)人：广州仁恒医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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