一种醋酸阿比特龙的纯化方法技术

本发明专利技术涉及一种醋酸阿比特龙的纯化方法，通过先水解再乙酰化纯化醋酸阿比特龙，该纯化方法得到的醋酸阿比特龙纯度高，避免了过柱和成盐纯化的繁琐操作，避免大量溶剂的使用，操作简单，成本低。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸阿比特龙的纯化方法本申请是申请日为2012年01月04日、申请号为201210009696.5、名称为“一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法”的专利技术申请的分案。
本专利技术涉及一种药物制备方法的
，具体涉及一种醋酸阿比特龙以及中间体的制备方法和纯化方法。
技术介绍
醋酸阿比特龙是雄性激素合成中关键酶17α-羟化酶-C17,20-裂合酶(也曾称为类固醇17α-单加氧酶抑制剂或人细胞色素P45017α)的有效选择性口服抑制剂，可用于治疗前列腺癌。2011年4月28日，FDA批准醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗之前使用过多西他赛化疗患者的转移性去势耐药前列腺癌。醋酸阿比特龙的化学名称为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构式如下所示：醋酸阿比特龙的合成方法已有现有技术公开(WO9320097、WO9509178、J.Med.Chem,1995,Vo38(13),2463-2471，Org.Prep.Proced.Int.,1997,29(1),123-134)，其中WO9320097和J.Med.Chem所述的合成方法，以醋酸去氢表雄酮为起始原料，与三氟甲磺酸酐反应，再与二乙基(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应得醋酸阿比特龙，反应路线如下所示。WO9509178和Org.Prep.Proced.对上述方法进行了优化。然而以上文献中所提供的方法都会产生较多难以除去的杂质，杂质极性与产物很接近，即使通过过柱也难将杂质除去，所得醋酸阿比特龙不仅纯度不高，收率也低，操作繁琐，也不适合工业化大生产。在使用WO9320097和J.Med.Chem中所述方法制备醋酸阿比特龙中间体(Ⅳ)的过程中，将式(Ⅲ)化合物在2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)的存在下与三氟甲磺酸酐反应得到醋酸阿比特龙中间体(Ⅳ)，该反应会产生较多的式(Ⅲ)化合物的3位消除产物，并且原料转化率较低，同时所使用的DTBMP非常昂贵。考虑到存在上述缺点，CN101044155对上述使用的碱性试剂DTBMP进行了替换，改用了叔胺或杂环胺，其中最优选的碱性试剂为2,6-二甲基吡啶或三乙胺。通过上述改进，虽降低了成本，原料转化率也有所提高，但依然存在收率较低，副产物多等问题，并且有机碱还会产生令人很不愉快的气味，其中2,6-二甲基吡啶有特臭，三乙胺也有强烈的氨臭，不利于工业化大生产。为了避免过柱纯化醋酸阿比特龙，CN101044155和CN102030798分别公开了一种纯化方法，是通过将醋酸阿比特龙粗品成盐后再游离得到醋酸阿比特龙。将醋酸阿比特龙盐从溶剂中析出后过滤，可以使大部分的杂质留在溶液中，然后进一步游离得醋酸阿比特龙。这种成盐的方法虽然避免了过柱纯化，但CN101044155的甲磺酸成盐时形成稠厚的悬浮液，难以过滤，过滤得到的滤饼粘稠，容易残留杂质，纯度约为89％，纯度不高，其中明显含有色素性物质、原料、水解物阿比特龙等杂质。CN102030798中使用的三氟甲磺酸价格昂贵，易产生酸雾，还具有强腐蚀性，对设备腐蚀严重，后处理及生产操作难度大，空气污染严重，因此不适合工业化大生产。
技术实现思路
本专利技术涉及一种化合物(Ⅳ)的制备方法，该方法是将醋酸去氢表雄酮(Ⅲ)与三氟甲磺酸酐进行磺酰化反应得到化合物(Ⅳ)，其特征在于在无机碱的存在下进行反应。其中，无机碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，最优选碳酸钠、碳酸氢钠。无机碱的用量为式(Ⅲ)化合物的2～10倍(摩尔比)，优选3～8倍，更优选4～6倍。该反应在有机溶剂中进行，所使用的有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、苯、二甲苯，优选二氯甲烷、甲苯，用量为式(Ⅲ)化合物的3～30倍(体积/质量比)，优选5～15倍。三氟甲磺酸酐的用量为式(Ⅲ)化合物的0.7～2倍(摩尔比)，优选1～1.5倍。该反应温度为-30℃～30℃。本专利技术还涉及上述方法制备得到的化合物(Ⅳ)作为中间体用于制备醋酸阿比特龙的用途。本专利技术还涉及一种醋酸阿比特龙粗品的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴醋酸去氢表雄酮(Ⅲ)与三氟甲磺酸酐在无机碱的存在下进行磺酰化反应得化合物(Ⅳ)；⑵化合物(Ⅳ)与二乙基(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应得醋酸阿比特龙(Ⅰ)的粗品。其中步骤(2)可以采用公知的方法进行，如WO9320097中所公开的方法。本专利技术还涉及一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法是将醋酸阿比特龙(Ⅰ)的粗品在碱性条件下进行水解反应，得到阿比特龙(Ⅱ)，然后将阿比特龙(Ⅱ)进行乙酰化反应得到醋酸阿比特龙(Ⅰ)。其中，水解试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氨水，优选氢氧化钠、碳酸钠；每摩尔式(Ⅰ)化合物使用0.5～2摩尔的水解试剂，优选0.8～1.2摩尔。所使用的水解反应的溶剂选自下列中的一种或一种以上：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、水，溶剂的量为式(Ⅰ)化合物的4～10倍(体积/质量比)。所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐等；每摩尔式(Ⅱ)化合物使用1～5摩尔的乙酰化试剂，优选2～4摩尔。本专利技术还涉及一种高纯度醋酸阿比特龙的制备方法，该方法的合成路线为：该方法包括如下反应步骤：⑴醋酸去氢表雄酮(Ⅲ)与三氟甲磺酸酐在无机碱的存在下进行磺酰化反应得化合物(Ⅳ)；⑵化合物(Ⅳ)与二乙基(3-吡啶基)硼烷进行Suzuki偶联反应得醋酸阿比特龙(Ⅰ)的粗品；⑶醋酸阿比特龙(Ⅰ)的粗品在碱性条件下进行水解反应，过滤，得阿比特龙(Ⅱ)；⑷阿比特龙(Ⅱ)进行乙酰化反应得醋酸阿比特龙(Ⅰ)。其中，步骤⑴中，所述的无机碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，最优选碳酸钠、碳酸氢钠。无机碱的用量为式(Ⅲ)化合物的2～10倍(摩尔比)，优选3～8倍，更优选4～6倍。步骤⑴所述的反应在有机溶剂中进行，所能使用的有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、氯仿、苯、二甲苯，优选二氯甲烷、甲苯，用量为式(Ⅲ)化合物的3～30倍(体积/质量比)，优选5～15倍。所述的三氟甲磺酸酐的用量为式(Ⅲ)化合物的0.7～2倍(摩尔比)，优选1～1.5倍。步骤⑴的反应温度为-30℃～30℃。步骤⑶中，所述的水解试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氨水，优选氢氧化钠、碳酸钠；每摩尔式(Ⅰ)化合物使用0.5～2摩尔的水解试剂，优选0.8～1.2摩尔。步骤⑶所使用的水解反应的溶剂选自下列中的一种或一种以上：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、水，溶剂的量为式(Ⅰ)化合物的4～10倍(体积/质量比)。步骤⑷中，所述的乙酰化试剂为乙酰氯、乙酸酐等；每摩尔式(Ⅱ)化合物使用1～5摩尔的乙酰化试剂，优选2～4摩尔。根据需要，步骤⑷中所得的醋酸阿比特龙可进一步通过重结晶得到更高纯度的醋酸阿比特龙，重结晶的溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇等，优选甲醇。需要说明的是使用本专利技术的纯化方法，步骤⑷中得到的醋酸阿比特龙即使不再进行重结晶，纯度也很高，达到99.6％以上，完全能满足产品制备的需要。因此，步骤⑷中得到的醋酸阿比特龙优选不需要再进行重结晶。本专利技术首本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法是将醋酸阿比特龙的粗品在碱性条件下进行水解反应，得到阿比特龙，然后将阿比特龙进行乙酰化反应得到醋酸阿比特龙。

【技术特征摘要】
1.一种醋酸阿比特龙的纯化方法，该方法是将醋酸阿比特龙的粗品在碱性条件下进行水解反应，得到阿比特龙，然后将阿比特龙进行乙酰化反应得到醋酸阿比特龙。2.权利要求1所述的方法，其中水解反应所使用的水解试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、氨水。3.权利要求1所述的方法，其中水解反应所使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或两种以上。4.权利要求1所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭猛，王华，张喜全，
申请(专利权)人：连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32