一种醋酸阿比特龙的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法，该方法是以脱氢表雄酮为原料，先后与水合肼，碘反应，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在四三苯膦基钯的催化下与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应制得阿比特龙，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目标产物醋酸阿比特龙。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及ー种醋酸阿比特龙的制备方法。
技术介绍
醋酸阿比特龙的化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5，16- ニ烯_3 β -こ酸酷，其化学结构式如下 广N AcO^YtYjyI醋酸阿比特龙是一种ロ服雄激素抑制剂，通过抑制CYP450cl7酶而抑制雄激素的合成。醋酸阿比特龙还可以通过降低肿瘤活性标志物——“前列腺特异性抗原(PSA) ”的水平，为那些已经采用药物治疗或经手术切除而肿瘤仍然增长的前列腺癌患者提供新的有效治疗途径。醋酸阿比特龙最初由British Technology Group Ltd.合成，随后该公司在WO 93/20097首次公开了该化合物的结构及制备方法，其中的制备方法是将脱氢表雄酮こ酸酯与三氟甲磺酸酐反应形成类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后在三苯基膦ニ氯化钯的催化下与ニこ基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙，反应式如下实验表明三氟甲磺酸酐与脱氢表雄酮反应不能完全进行，生成的类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐粗品颜色很深，产品需要柱色谱分离，收率较低，不适宜大規模生产。在三苯膦基ニ氯化钯催化下，以碳酸钠为亲核活化剂，类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐和ニこ基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特龙，反应需在碱性条件下进行，产品同样需要柱色谱分离，不适宜大規模生产。制备过程中用到的有机碱2，6-ニ-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)、三氟甲烷磺酸酐和ニこ基(3-吡啶基)硼烷都非常昂贵。CN 101044155A掲示DTBMP參与反应容易发生不期许的副反应，导致脱氢表雄酮中的こ酰基消除，生成难于除去的副产物，结构如下图权利要求1.一种制备醋酸阿比特龙的方法，包括下列步骤 (1)在稀硫酸催化下，脱氢表雄酮和水合肼反应，得到脱氢表雄酮-17-腙(II)2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(I)中所用的溶剂为乙醇，催化剂为稀硫酸，反应温度为室温。3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(2)中所用溶剂为四氢呋喃，催化剂为四甲基胍，反应温度为-5 10°C。4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中3-吡啶卤化锌是由3-溴吡啶先和丁基锂反应后再与卤化锌反应制得。5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中制备3-吡啶卤化锌所用溶剂为乙醚，反应温度为-80 -60°C。6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中ZnX中X为溴。7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂为四三苯基膦钯。8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂四三苯基膦钯是由氯化钯与三苯基膦和水合肼反应制得。9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中所用催化剂四三苯基膦钯与17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 3-醇的比例为0. 5 100 I. 5 100，优选I : 100。10.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(3)中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 P -醇和3-吡啶卤化锌的反应溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。11.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤⑶中17-碘-雄甾-5，16-二烯-3 3-醇和3-吡啶卤化锌的用量比为I : I I : I. 2，首选的比例为I : I. I。12.根据权利要求I所述的方法，其特征在于步骤(4)中所用溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种混合物，优选乙醚，酯化试剂为乙酰氯或乙酸酐。全文摘要本专利技术涉及，该方法是以脱氢表雄酮为原料，先后与水合肼，碘反应，得到17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，然后在四三苯膦基钯的催化下与3-吡啶卤化锌发生Negishi偶联反应制得阿比特龙，最后用乙酰氯或乙酸酐酯化，得到目标产物醋酸阿比特龙。文档编号C07J43/00GK102627681SQ201210078438公开日2012年8月8日 申请日期2012年3月23日 优先权日2012年3月23日专利技术者王红波, 赵志全 申请人:山东新时代药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，王红波，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：