一种制备醋酸阿比特龙中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备醋酸阿比特龙中间体的方法，所述中间体为醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酯，其化学结构如下所示：所述方法是使醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在弱碱性条件下进行磺酰化反应，所述的弱碱性条件是由碱金属的C1-C4羧酸盐、碱土金属的C1-C4羧酸盐、碱金属草酸盐、碱土金属草酸盐、碱金属的磷酸氢盐、碱土金属的磷酸氢盐、碱金属的氟化物、碱土金属的氟化物中的至少一种碱所形成。本发明专利技术具有绿色环保、反应条件温和、操作简单、副反应少等优点，有利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，具体说，是涉及一种用于制备 醋酸阿比特龙的中间体；醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋的制备方法，属于药物合成技术 领域。
技术介绍
睾丽等雄性激素主要在睾丸产生，但在肾上腺和身体其他部位也可产生雄激素， 由于雄激素促进前列腺癌细胞生长，所W对前列腺癌已经开始扩展的男性患者来说，一般 首选治疗采用药物或手术措施抑制睾丸合成雄激素，但送种治疗无法抑制身体其他部位 产生雄激素。醋酸阿比特龙狂YTIGA)在体内被转化为阿比特龙，阿比特龙是一种口服的 细胞色素氧化酶P450 (CYP450)C17抑制剂，通过抑制CYP450C17酶而抑制雄激素合成， CYP450C17酶是睾丸和身体其他部位合成激素的关键酶。2011年4月28日，美国食品 药品监督管理局（FDA)批准醋酸阿比特龙醋（Abirateroneacetate,Z^iga)与强的松 (pre化isone，酱体化合物）联用治疗晚期（转移型）已经接受多西他赛（化疗）治疗的手 术切除难W根治的前列腺癌。巧tiga由Biotech的化rsham(纽约州化WBrunswick的强 生公司下的全资控股子公司）于生产上市。醋酸阿比特龙的化学结构如下所示：目前，醋酸阿比特龙的制备主要是W醋酸去氨表雄丽为起始原料，与H氣甲礙酸 酢反应制备醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋，然后与二己基（3-化巧基）测焼经Suzuki偶 合制得，合成路线如下所示： 采用此合成路线主要存在的问题为：第一步的H氣甲礙酸醋化需要在碱性条件下 进行，但采用2, 6-二叔了基-4-甲基化巧作为碱（W09320097A)，会产生较多杂质，且使用 的2, 6-二叔了基-4-甲基化巧非常昂贵；若采用H己胺或2, 6-二甲基化巧替代2, 6-二叔 了基-4-甲基化巧（W02006021776)，虽然价廉易得，但反应产生的杂质依然较多，且H己胺 和2, 6-二甲基化巧都具有较强的莫味，不利于生产环境；为了避免有机碱的恶莫味，中国 专利CN101044155采用碳酸钢或碳酸氨钢替代有机碱，但实验发现碳酸钢或碳酸氨钢溶解 度差，反应较慢，且产生较大的3位消除副产物，且该副产物难W精制去除。总之，目前，关 于醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋的制备工艺仍然不理想，不利于后续制备高纯度醋酸阿 比特龙的工业化要求。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本专利技术的目的在于提供一种制备醋酸阿比 特龙中间体；醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋的方法，W满足制备高纯度醋酸阿比特龙的 工业化要求。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下： -种制备醋酸阿比特龙中间体的方法，所述中间体为醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙 酸醋，其化学结构如下所示：其特征在于；所述方法是使醋酸去氨表雄丽与H氣甲礙 酸酢在弱碱性条件下进行礙醜化反应，所述的弱碱性条件是由碱金属的C1-C4駿酸盐、碱 ±金属的C1-C4駿酸盐、碱金属草酸盐、碱±金属草酸盐、碱金属的磯酸氨盐、碱±金属的 磯酸氨盐、碱金属的氣化物、碱±金属的氣化物中的至少一种碱所形成。 作为优选方案，所述的弱碱性条件是由己酸钟、草酸钟及氣化钟中的至少一种所 形成。 作为优选方案，所述碱的用量为醋酸去氨表雄丽质量的0. 2~6倍（W0. 4~4 倍较佳，W0. 5~2倍最佳）。 与现有技术相比，本专利技术具有如下优点和有益效果： 1、绿色环保，没有刺激性气味，有利于工业化大生产； 2、反应条件温和，可有效控制放大时产生的热效应，副反应少； 3、反应体系为缓冲体系，可保证体系中的碱性条件的稳定； 4、操作简单、可控、安全； 5、收率高、杂质少、易于纯化，避免了现有技术柱层析纯化，易于工业化生产。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术做进一步详细、完整地说明。 实施例1a)将30g醋酸去氨表雄丽、15g己酸钟和催化量的4-二甲氨基化巧加入干燥的 IL四口瓶中，抽真空，氮气保护；加入400血二氯甲焼，揽拌使溶清；控温在0~3(TC，滴加 23. 5mLH氣甲礙酸酢，滴加时间约10~20分钟；滴加结束，在内温为0~30°C揽拌反应，当 TLC监测反应完毕，滴加250血的冰水中止反应，然后加入250血二氯甲焼，分液、收集二氯 甲焼层，水层再用IOOmL二氯甲焼萃取两次；合并的二氯甲焼层分别用250mLlmol/L的肥1 水溶液和250mL饱和氯化钢洗涂，收集二氯甲焼层，用无水硫酸钢干燥和IOg活性碳脱色， 过滤，浓缩滤液，即得40. 86g踪黑色油状物：醋酸去氨表雄丽的H氣甲礙酸醋，重量收率为 136. 2%，摩尔收率为97. 3%。b)将双H苯基磯二氯化铅和二己基（3-化巧基）测焼加入反应瓶中，抽真空，氮气 保护；将上述黑色油状物的四氨巧喃溶液加入反应瓶中，室温揽拌5分钟，然后加入碳酸钢 的水溶液，于室温揽拌5分钟，然后加热到回流，TLC监测，转化完全（约回流反应4到5小 时）；冷却至室温，加入400血己酸己醋和400血水，分液，收集己酸己醋层，水层再用200血 己酸己醋萃取两次，合并己酸己醋，无水硫酸钢干燥、抽滤、浓缩，得踪黑色油状物35. 3g; 向所得油状物中加入IOOmL甲醇，加热使油状物溶解，溶解后在室温静置两小时，静置过程 中有少量固体析出，静置两小时后抽滤，浓缩滤液，即得34. 4g踪黑色泡沫状固体；醋酸阿 比特龙粗品，重量收率为114. 7 %，摩尔收率为96. 8 %，HPLC纯度为97. 2 %。[002引 实施例2a)将30g醋酸去氨表雄丽、12. 5g草酸钟和催化量的4-二甲氨基化巧加入干燥的IL四口瓶中，抽真空，氮气保护；加入400mL二氯甲焼，揽拌使溶清；控温在0~3(TC，滴加 23. 5血H氣甲礙酸酢，滴加时间约10~20分钟；滴加结束，在内温为0~3(TC揽拌反应， 当TLC监测反应完毕，滴加250血的冰水中止反应，然后加入2当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备醋酸阿比特龙中间体的方法，所述中间体为醋酸去氢表雄酮的三氟甲磺酸酯，其化学结构如下所示：其特征在于：所述方法是使醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐在弱碱性条件下进行磺酰化反应，所述的弱碱性条件是由碱金属的C1‑C4羧酸盐、碱土金属的C1‑C4羧酸盐、碱金属草酸盐、碱土金属草酸盐、碱金属的磷酸氢盐、碱土金属的磷酸氢盐、碱金属的氟化物、碱土金属的氟化物中的至少一种碱所形成。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：安晓霞，毛锋旺，赵江勇，黄成军，
申请(专利权)人：江苏希迪制药有限公司，上海创诺医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32