一种醋酸乌利司他的杂质及其制备和检测方法技术

本发明专利技术提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备方法，具体地说，提供了新化合物杂质F(化合物F)和杂质K(化合物K)，并还提供所述杂质的检测方法及其用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种醋酸乌利司他的杂质化合物及其制备和检测方法，所述的杂质化 合物应用于醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析。属于分析化学领域，尤其涉及药物 分析化学领域。
技术介绍
醋酸乌利司他(Ulipristal Acetate;化合物X;化学名：17α-乙酰氧基-11β--19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)是一种强效的抗孕激素和抗 糖皮质激素药物。结构式如下： 八 醋酸乌利司他作为紧急避孕药已在欧洲和美国批准上市，用于无防护性生活或已 知或怀疑避孕失败后5天内使用，是一种有效且安全的紧急避孕药。紧急避孕被定义为防止 无保护措施性行为导致的怀孕的治疗方法，是一种防止无保护措施的性行为导致的意外怀 孕的重要方法。它是作为偶然、紧急时使用的一个备用措施。 醋酸乌利司他作为子宫肌瘤治疗药已在欧洲批准上市，用于术前治疗育龄妇女中 度重度子宫肌瘤。子宫肌瘤(又称子宫平滑肌瘤)是良性的，单克隆的，激素-敏感的子宫平 滑肌肿瘤。它是女性绝经前生殖道最常见肿瘤，据报道育龄女性20-40%患有这种肿瘤。子 宫肌瘤经常无症状，但当出现症状时，最初的症状是严重的子宫出血，贫血，腹部受压，腹部 疼痛，尿频加重和不育。尤其，严重的经血量减少是最常见的子宫肌瘤的症状。 现有技术CN102516345B公开了可工业化生产醋酸乌利司他的方法，是以易得的3， 3-(亚乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10) ,9(11)-二烯-3,17-二酮(化合物II)与氰基化试剂加 成反应得到化合物III，然后将17α-羟基保护，得到式IV化合物，接着与甲基锂或甲基格式 试剂反应后经酸水解得到式V化合物，再经对甲苯磺酸等催化与乙二醇反应得到3，20-双缩 酮化合物VI，然后环氧化反应得到环氧物VII，接着与格氏试剂反应得到化合物VIII，再经 酸性条件下水解得到化合物IX，最后经乙酸化得到醋酸乌利司他(化合物X) (Scheme 1)。该 方法合成路线短，共8步反应，而且反应条件温和，更容易进行，总收率约25-27 %左右，且操 作更简便，宜于产业化。 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容， 它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究 的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药品中的杂质按其理 化性质一般分为三类:有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂 质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试 剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其 化学结构分类，如留体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中 引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质 的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。分析方法的 选择直接关系到杂质测定结果的专属性与准确性，因此，在进行杂质研究时首要问题是选 择合适的杂质分析方法。 药物杂质检查分析方法应灵敏、专属。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进 行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速 的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适 的条件下得到很好的分离与检测。在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高 效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography;HPLC)、薄层色谱法（Thin Layer Chromatography; TLC)、气相色谱法（Gas Chromatography; GC)和毛细管电泳法 (Capillary Electrophoresis ;CE)。近年来，质谱技术在药物杂质分析方面应用日益广泛， 气相色谱联用技术、液相色谱联用技术已经成为药物杂质分析的重要手段。
技术实现思路
为了更好地控制醋酸乌利司他原料药及其制剂的药物质量，本专利技术对原料药中的 杂质进行研究，获得了相关杂质化合物，并提供其制备方法和检测方法。本专利技术所制备的杂 质化合物，作为杂质对照品，可用于该醋酸乌利司他原料药及其制剂的质量分析，同时也可 以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中药品质量的控制。 本专利技术技术方案如下： 本专利技术提供一种化合物或其盐，所述化合物的结构如下式化合物F或者化合物K所 示： 上述所述的化合物或其盐，其中所述盐为无机酸盐或有机酸盐。 作为本专利技术另一目的，还提供一种上述所述化合物或其盐的制备方法，其包括从 由3,20_双缩酮（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他的反应产物中经分离制备得到所述化合 物F或化合物K的步骤。优选地，所述的由3,20_双缩酮（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他的 反应过程如下： 上述所述的制备方法，其中：所述环氧化反应为： 例如，化合物VI溶于二氯甲烷中，碱性条件下，加入氧化剂和全卤代丙酮室温下反 应。优选地，所述碱选自吡啶，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠等;氧化剂 选自双氧水，间氯过氧苯甲酸等，优选双氧水;反应温度-l〇-l〇°C。 所述的格氏试剂反应为：例如，在THF，氯化亚铜催化下与4_(N，N-二甲基氨基）苯基溴化镁格氏试剂进行 加成;优选地，反应原料与格氏试剂摩尔比1:1.5-5,反应温度-10-40°C，反应时间2-8h。 所述的水解反应为： 例如，在二氯甲烷和稀酸中搅拌下进行水解反应，优选地，酸选自盐酸、硫酸、硫酸 氢钠等无机酸，优选为〇. 2-4N HC1溶液，反应温度-10-50°C，反应时间l_5h。 所述的乙酰化反应为： 例如，用冰醋酸、高氯酸或醋酐中任一种或者两种以上的酰化剂下进行酰化反应， 优选高氯酸和醋酐中加入冰醋酸；反应温度-40-25°C，优选-10-25°C ;冰醋酸的量占冰醋 酸、高氯酸、醋酐构成的乙酰化试剂体积的1 -50 % V/V，优选10-15 % V/V。 作为本专利技术另一实施方式，还提供另一种上述所述化合物或其盐的制备方法，其 包括从由3,20_双缩酮（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他的反应产物中经分离制备得到所 述化合物F或化合物K的步骤。3,20_双缩酮（中间体VI)制备得到醋酸乌利司他的反应，例如 可以参见现有技术CN102516345B公开的可工业化生产醋酸乌利司他的方法。 上述所述的制备方法，其中所述的分离制备为制备高压液相色谱分离;优选地，所 述的制备高压液相色谱条件为：固定相为C18反相填料，流动相为三乙胺磷酸溶液一乙腈梯 度洗脱，检测波长为302nm〇 优选地，上述所述的制备方法，优选从醋酸乌利司他重结晶所得到的重结晶母液 中分离制备得到所述的化合物F或化合物K。 作为本专利技术另一目的，还提供一种上述所述化合物或其盐或者化合物D或E的检测 方法，其中： 其中所述方法为HPLC法或者HPLC-MS法；优选地，所述的HPLC法的检测条件为：固定相以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 流动相为三乙胺磷酸溶液一乙腈梯度洗脱，检测波长当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其盐，所述化合物的结构如下式化合物F或者化合物K所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈巍，孙永强，严益民，冯晓晖，屠永锐，蒋伟，钱明霞，王菊香，祁琪，曹月华，
申请(专利权)人：常州市第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32