一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法技术

发明专利技术提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体

【技术实现步骤摘要】
一种米诺环素无菌软膏剂及制备方法


[0001]本专利技术提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体的方法，进而提供了一种盐酸米诺环素纯化方法，以及由此方法制得高品质的盐酸米诺环素无菌原料药及其无菌软膏制剂
。
属于医药领域
。

技术介绍

[0002]盐酸米诺环素
(Minocycline Hydrochloride)
，即
[4S
‑
(4a
，
4aa
，
5aa
，
12aa)]‑4，7‑
双
(
二甲氨基
)
‑1，4，
4a
，5，
5a
，6，
11
，
12a
‑
八氢
‑3，
10
，
12
，
12a
‑
四羟基
‑1，
11
‑
二氧代
‑2－并四苯甲酰胺盐酸盐，为一种半合成四环素，以其抗菌谱广
、
抗菌活性强
、
高效
、
长效
、
易渗透，以及对各种牙周炎的致病菌均高度敏感等特点，被视为治疗牙周病的首选药物
。
[0003]US4701320
公开了用于牙周病的包含盐酸米诺环素的药物组合物以及由此开发并上市了药物派丽奥
。
申请人早前专利申请
CN202010785369.3
也公开了一种盐酸米诺环素软膏及制备方法
。
现有技术所公开的盐酸米诺环素制剂，盐酸米诺环素原料药不是无菌原料药
。
特别是，盐酸米诺环素软膏作为牙科局部用药，给药部位在牙龈或者炎症部位，非无菌制剂容易引起二次感染等
。
[0004]此外，盐酸米诺环素原料药中含有差向异构体
(
即差向米诺环素
)
杂质
。
目前盐酸米诺环素原料药生产工艺，纯化或精制工艺常以乙醇为溶剂的重结晶
。CN112574057A
的实施例二十二公开了以乙醇为溶剂制得盐酸米诺环素
(HPLC
纯度
98.9
％
)
；
CN101679218A
的实施例5公开了以乙醇为溶剂制得了米诺环素碱的形式
III。
所用溶剂乙醇未说明浓度，行业上是指
95
％乙醇
。
实际上，盐酸米诺环素原料药中有关物质限度要求，美国
、
中国目前药典中均规定差向异构体
1.2
％，可见现有技术所制得盐酸米诺环素原料药中差向异构体含量仍然较高
。
[0005]原料药，外文名称
API(Active Pharmaceutical Ingredient)
，用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份
。
原料药的质量将直接关系到药物制剂的质量
。

技术实现思路

[0006]本专利技术研究中令人意外地获得，盐酸米诺环素重结晶中以无水乙醇为溶剂能显著降低盐酸米诺环素中差向异构体的含量
。
[0007]为此，本专利技术提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的方法，进而还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，以及由本专利技术方法所制得的盐酸米诺环素原料药
(
与现有盐酸米诺环素原料药相比显著降低了差向异构体含量
)
，特别是提供了由本专利技术方法所制得的盐酸米诺环素无菌原料药，以及由所述原料药制得的盐酸米诺环素无菌软膏剂
。
本专利技术的盐酸米诺环素原料药及其无菌软膏剂，与现有的盐酸米诺环素原料药及其制剂相比，不仅是无菌产品，而且显著地降低了杂质含量，特别是差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的含量，从而显著地提高了原料药及其制剂的质量和安全性
。
[0008]本专利技术技术方案如下：
[0009]专利技术提供了一种从盐酸米诺环素中去除差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂
。
[0010]专利技术还提供了一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为溶剂
。
[0011]优选地，上述所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素
。
[0012]作为本专利技术另一目的，还提供由上述所述方法所制得的盐酸米诺环素
。
[0013]优选地，上述所述的盐酸米诺环素，按无水物计算，含米诺环素
(C
23
H
27
N3O7)
为
89.0
％～
95.0
％，其特征在于含有差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的含量不超过
0.3
％
。
[0014]优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于除差向异构体外的其他单一杂质含量不超过
0.2
％，除差向异构体外的其他杂质总含量不超过
1.0
％
。
[0015]优选地，上述所述的盐酸米诺环素，其特征在于为无菌盐酸米诺环素
(
即无菌原料药
)。
[0016]作为本专利技术另一目的，上述所述的盐酸米诺环素作为原料药在制备米诺环素制剂中的应用；优选地，所述的米诺环素制剂为盐酸米诺环素无菌软膏剂
。
[0017]作为本专利技术所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂具体实施方案之一，所述盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计，由如下组分组成：盐酸米诺环素
0.5
％～
10.0
％，氯化镁
0.5
％～
10.0
％，水相骨架材料
1.0
％～
10.0
％，油相骨架材料
1.0
％～
10.0
％油性骨架溶剂
3.0
％～
40.0
％，余量为水性骨架溶剂，其特征在于所述的盐酸米诺环素是本专利技术上述所述的盐酸米诺环素
。
[0018]作为本专利技术另一目的，还提供了一种制备上述所述的盐酸米诺环素无菌软膏剂的方法，包括如下步骤：
[0019](1)
按照本专利技术上述所述方法，制得盐酸米诺环素无菌原料药；
[0020](2)
将氯化镁
、
水性骨架溶剂
、
水相骨架材料在
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
从盐酸米诺环素中去除差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为结晶溶剂
。2.
一种纯化盐酸米诺环素的方法，包括将盐酸米诺环素进行结晶的步骤，其特征在于所述结晶用无水乙醇为结晶溶剂
。3.
根据权利要求2所述的方法，其特征在于结晶前将溶液进行无菌过滤，结晶后经过三合一无菌过滤干燥器，制得无菌盐酸米诺环素
。4.
由根据权利要求1‑3任一项所述方法所制得的盐酸米诺环素
。5.
根据权利要求4所述的盐酸米诺环素，按无水物计算，含米诺环素
(C
23
H
27
N3O7)
为
89.0
％～
95.0
％，其特征在于含有差向异构体
(
即差向米诺环素
)
的含量不超过
0.3
％
。6.
根据权利要求5所述的盐酸米诺环素，其特征在于除差向异构体外的其他单一杂质含量不超过
0.2
％，除差向异构体外的其他杂质总含量不超过
1.0
％
。7.
根据权利要求4‑6任一项所述的盐酸米诺环素，其特征在于为无菌盐酸米诺环素
(
即无菌原料药
)。8.
权利要求4‑7任一项所述的盐酸米诺环素作为原料药在制备米诺环素制剂中的应用；优选地，所述的米诺环素制剂为盐酸米诺环素无菌软膏剂
。9.
一种盐酸米诺环素无菌软膏剂，按重量比计...

【专利技术属性】
技术研发人员：范新华，贺赟，周岳宇，张翔，周芸，周建明，马骏，彭鹏，高宇东，曹永刚，
申请(专利权)人：常州市第四制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：