选择性孕酮受体调节剂和非甾体抗炎药物的组合制造技术

本发明专利技术涉及一种组合了选择性孕酮受体调节剂(SPRM)如醋酸乌利司他和一种或多种非甾体抗炎化合物的药物组合物，所述组合物用于，特别是，常规避孕，或用作紧急避孕或按需避孕形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种避孕的方法。
技术介绍
醋酸乌利司他(ulipristal acétate)是抑制或延迟排卵的选择性孕酮受体调节剂(Stratton et al.,Human Reproduction,2000,15(5):1092-1099)。醋酸乌利司他是市售的用于紧急避孕的药丸的活性成分。紧急避孕能够在无保护的或保护不足的性交，即缺少另外的避孕方法或所使用的避孕方法未被正确使用或失败之后，避免意外怀孕的发生。临床研究表明，对于在无保护或保护不足的性交之后防止意外怀孕(紧急避孕)而言，在性交后72或120小时内施用30mg单一剂量的醋酸乌利司他是安全且有效的(Creinin et al.,Obstetrics and Gynecology,2006,108(5):1089-1097；Glasier et al,Lancet.2010,375(9714):555-62；Fine et al,Obstet Gynecol.2010,115:257-63)。醋酸乌利司他还被开发用于按需避孕(国际专利申请WO 2010/119029)。“按需”避孕能够通过仅在需要时(即当意图性交时或当性交刚刚发生时)施用醋酸乌利司他来避免意外怀孕的发生，在月经周期期间可重复施用所述的醋酸乌利司他。某些非甾体抗炎化合物(NSAID)也被提出作为避孕药。实际上，研究已表明，非甾体抗炎药在减少或阻止多种动物物种(大鼠、兔、羊、猴)排卵中发挥作用(Zanagnolo et al.,Fertility and Sterility,1996,65:1036-1043；Murdoch,Prostaglandins,1996,52:497-506)。此外，已证实非甾体抗炎药可以阻止女性排卵(Killick et Elstein,Fertility and Sterility,1987,47:773-777)。更具体地，其它研究表明2型环氧化酶特异性抑制剂延迟了卵泡破裂并因此使女性排卵延迟(Pall et al.,Human Reproduction,2001,16:1323-1328；Bata et al.,Journal of Clinical Pharmacology,2006,46(8):925-932；Jesam et al.,Human Reproduction,2010,25(2):368-373)。啮齿动物和牛中的研究表明，在颗粒细胞中表达的COX-2的刺激下，排卵时前列腺素的产生导致增加血管渗透性，并导致排卵所需的蛋白水解酶的表达和活化(Richards JS,1994,Endocr Rev,15:725-751；Richards JS,et al.1995,Récent Prog Horm Res,50:223-254)。
技术实现思路
专利技术人现提出了组合至少一种SPRM与至少一种非甾体抗炎药，其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物。这种组合提供了较好的抑制排卵的效率。因此，本专利技术的一个目的是一种药物组合物，其包括至少一种SPRM和至少一种非甾体抗炎化合物，其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物，非甾体抗炎化合物优选是环氧化酶抑制剂。本专利技术的另一个目的是一种女性避孕方法，其包括施用至少一种SPRM与至少一种非甾体抗炎化合物的组合，其中SPRM优选是醋酸乌利司他或其代谢物，非甾体抗炎化合物优选是环氧化酶抑制剂，优选是昔康(oxicam)，更优选是吡罗昔康(piroxicam)。根据第一个实施方式，预期将SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和非甾体抗炎化合物分别施用、同时施用或连续施用。根据另一个目的，SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)和非甾体抗炎化合物组合于同一药物组合物内。本专利技术的另一个目的是一种试剂盒，优选是一种避孕试剂盒，在同一包装内其包括：-包括在生理上可接受的介质中的至少一种SPRM(优选醋酸乌利司他或其代谢物)的药物组合物A；和-包括至少一种非甾体抗炎化合物的药物组合物B。附图说明图1示出了对接受卵巢超刺激处理(超数排卵)的小鼠施用吡罗昔康的作用。注射绒毛膜促性腺激素(hCG)之后8小时，用对照载体(V)或用3mg/kg(Prx3mg)、10mg/kg(Prx 10mg)或30mg/kg(Prx 30mg)的吡罗昔康处理小鼠。在注射hCG后18小时计算所释放的卵母细胞。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞的数量，表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比。百分比表示为平均百分比±SEM(平均值的标准差)。记号*表示为与对照组相比，所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。图2示出了在接受卵巢超刺激处理的小鼠中，单独施用醋酸乌利司他或将其与吡罗昔康组合施用的作用。实验方案与上述相同。实验组如下：V：施用对照载体的对照组；UPA：施用40mg/kg醋酸乌利司他的组；UPA+Prx3mg：施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康的组；UPA+Prx 30mg：施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞的平均数量，表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比，所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。图3示出了用苏木精和曙红染色后的卵巢组织切片，这些切片来自于对照组(V)的小鼠、施用40mg/kg UPA(UPA)的小鼠、施用40mg/kg醋酸乌利司他+3mg/kg吡罗昔康(UPA+吡罗昔康3mg/kg)的小鼠和施用40mg/kg醋酸乌利司他+30mg/kg吡罗昔康(UPA+吡罗昔康30mg/kg)的小鼠。CL：黄体(corpus luteum)，UF：未破裂的卵泡。图4示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠施用美洛昔康(meloxicam)的作用。实验组如下：V：对照组；Mlx 3mg：施用3mg/kg美洛昔康的组；Mlx 10mg：施用10mg/kg美洛昔康的组；Mlx 30mg：施用30mg/kg美洛昔康的组。图所表示的是，对于各组，所释放的卵母细胞的平均数量，表达为相对于对照组(Ⅴ)的百分比(±SEM)。记号*表示为与对照组相比，所观察到的差异是统计学上显著的(P<0.05)。图5示出了对接受卵巢超刺激处理的小鼠单独施用醋酸乌利司他或将其与美洛昔康组合施用的作用。实验组如下：V：对照组；UPA：施用40mg/kg...

【技术保护点】
一种药物组合物，其包括至少一种选择性孕酮受体调节剂(SPRM)和至少一种非甾体抗炎化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.02.28 FR 12517711.一种药物组合物，其包括至少一种选择性孕酮受体调节剂(SPRM)和至
少一种非甾体抗炎化合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中SPRM是在11β位被芳基取代
的甾体衍生物，芳基优选自4-(二甲基氨基)苯基、4-乙酰基苯基和苯醛肟。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中SPRM是式(Ia)的化合物
其中：
-R2表示-OH、C1-C5烷氧基或-C(＝O)-R4，和
-R3表示-OH、C1-C5烷氧基、C2-C5炔基、C2-C5烯基或-O-C(＝O)-R4，
-R4选自C1-C3烷基和C1-C5烷氧基，
-R5表示：
--NR6R7，其中R6和R7相互独立地是-H或C1-C3烷基，R6和R7优选自H
和-CH3；
--CH＝N-OR8，其中R8表示-H或-C(＝O)-X-R9，R9是C1-C3烷基且X代表
O、NH或S；或
--C(＝O)R10，其中R10表示C1-C3烷基，
或其代谢物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中SPRM是醋酸乌利司他或其代
谢物，代谢物优选为CDB-3877或CDB-3963。
5.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其中非甾体抗炎化合物
是环氧化酶抑制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中非甾体抗炎化合物是选择性或
非选择性2型环氧化酶(COX-2)抑制剂。
7.如权利要求5或6所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是昔康。
8.如权利要求7所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是吡罗昔康。
9.如权利要求7所述的组合物，其中环氧化酶抑制剂是美洛昔康。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中非甾体抗炎化合物是选自吲哚
美辛、萘普生、naproxinod、布洛芬、对乙酰氨基酚、...

【专利技术属性】
技术研发人员：米歇尔·瑞奇瑞根，黛尔菲恩·利维，埃里恩·加内尔，
申请(专利权)人：HRA医药实验室，
类型：发明
国别省市：法国;FR