醋酸乌利司他片剂制造技术

本发明专利技术涉及醋酸乌利司他片剂。所述片剂包含醋酸乌利司他以及下述赋形剂：含量为50至98.5重量％的至少一种稀释剂，含量为0至10重量％的至少一种粘合剂，含量为0.5至10重量％的至少一种崩解剂，以及含量为0至10重量％的至少一种润滑剂。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请为国际申请PCT/EP2009/066652于2011年6月8日进入中国国家阶段、申 请号为200980149309. 4、专利技术名称为"醋酸乌利司他片剂"的分案申请
本专利技术涉及用于口服给药的醋酸乌利司他片剂及其制法和应用。
技术介绍
醋酸乌利司他，以前被称为⑶B-2914,在本申请的文本中是指17α -乙酰氧 基-11 β - (4-Ν，N-二甲基氨基-苯基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮，其由式I表 示： 醋酸乌利司他及其制备方法，描述在例如美国专利No. 4, 954, 490、5, 073, 548和 5, 929, 262 以及国际专利申请 TO2004/065405 和 TO2004/078709 中。 醋酸乌利司他具有抗孕激素和抗糖皮质激素活性，并已被提出用于避孕、特别是 用于紧急避孕，以及用于各种激素疾病的治疗。这种化合物的性质进一步描述在Blithe 等，Steroids. 2003,68 (10-13) : 1013-7中。到目前为止，已经使用醋酸乌利司他的口服胶囊 进行了临床试验（Creinin 等，Obstetrics&Gynecology 2006 ;108:1089_1097;Levens 等， Obstet Gynecol. 2008, 111 (5) : 1129-36)。为了增加这种分子的性质和临床益处，对于其改 进制剂存在着需求。
技术实现思路
本专利技术涉及醋酸乌利司他的新制剂。更具体来说，本专利技术涉及微粉化醋酸乌利司 他的特殊口服片剂。本专利技术人现在已经显示，当在特定条件下将醋酸乌利司他配制成片剂 时，能够提高醋酸乌利司他的生物利用度，并因此提高其效能。更具体来说，本专利技术人已进 行了许多试验，并发现当使用特定类型和量的赋形剂将醋酸乌利司他配制成口服片剂时， 可以改进这种化合物的性质。 因此，本专利技术涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为1至18重量％的醋酸 乌利司他、以及下列赋形剂：含量为50至98. 5重量％的稀释剂，含量为O至10重量％的粘 合剂，含量为〇. 5至10重量％的崩解剂以及含量为0至10重量％的润滑剂。 在优选实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3至18 重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂：含量为60至95重量％的稀释剂，含量为0至10 重量％的粘合剂，含量为1至10重量％的崩解剂以及含量为〇至5重量％的润滑剂。 在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3 至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂：含量为60至95重量％的稀释剂，含量为1 至10重量％的交联羧甲基纤维素钠以及总量为0至5重量％的润滑剂。 在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及用于口服给药的药物片剂，其包含含量为3 至18重量％的醋酸乌利司他、以及下列赋形剂：含量为60至95重量％的稀释剂，含量为0 至10重量％ (优选为1至10重量％ )的粘合剂，含量为1至10重量％的交联羧甲基纤维 素钠以及含量为〇至5重量％的硬脂酸镁。 令人吃惊的是，本专利技术人已经显示，本专利技术的微粉化醋酸乌利司他制剂不仅表现 出用于制造片剂的非常好的药学技术特性（特别是硬度、脆性、稳定性），而且为醋酸乌利 司他提供了显著改进的溶出特性。 根据优选实施方案，该制剂包含10重量％的醋酸乌利司他，并且被设计成包含5 至50mg的醋酸乌利司他。 本专利技术的另一个目的涉及制造醋酸乌利司他片剂的方法，所述方法包括将上述成 分与醋酸乌利司他混合并形成片剂。 本专利技术的另一个目的在于避孕方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的本 专利技术的片剂。 本专利技术的另一个目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其作为避孕药。 本专利技术的优选目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其用于紧急避孕。 本专利技术的另一个目的在于治疗激素疾病例如子宫平滑肌瘤的方法，所述方法包括 向需要的对象给药有效量的本专利技术的片剂。 本专利技术的另一个目的是如上定义的醋酸乌利司他片剂，其作为用来治疗激素疾病 的药物。【附图说明】 图1.基于线性和对数线性标度，醋酸乌利司他的平均（土S. D)血浆浓度随时间的 变化情况。比较了从包含IOmg醋酸乌利司他的片剂与在120mg微晶纤维素中含有IOmg醋 酸乌利司他的胶囊收集到的数据。 X-轴：时间，单位为小时 Y-轴：测量到的血浆中醋酸乌利司他的浓度，单位为ng/mL。 醋酸乌利司他浓度使用带有串联质谱检测的液相色谱法LC-MS/MS进行测量， 其有效校准范围在〇. 100-20.0 ng/mL之间。样品在后来使用非特异性放射免疫测定RIA Bioqual Inc重新测定。 图2.片剂的溶出特性，所述片剂包含30mg醋酸乌利司他以及下列赋形剂：79重 量％乳糖一水合物，5重量％聚乙烯吡咯烷酮，5重量％交联羧甲基纤维素钠和1重量％硬 脂酸镁。 X-轴：时间，单位为分钟 Y-轴：溶出的组合物％ 专利技术详沐 本专利技术涉及具有改进性质的醋酸乌利司他新制剂。正如上面所公开的，本专利技术涉 及口服片剂，其包含与特定类型和量的赋形剂的组合的醋酸乌利司他，所述赋形剂为： -稀释剂， -任选的粘合剂，-崩解剂，和 -润滑剂。 术语"稀释剂"是指可以使用一种稀释剂或使用几种稀释剂的混合物。同样地，术 语"崩解剂"是指可以使用一种崩解剂或使用几种崩解剂的混合物。术语"粘合剂"是指可 以使用一种粘合剂或使用几种粘合剂的混合物。术语"润滑剂"是指可以使用一种润滑剂 或使用几种润滑剂的混合物。 除非另有指明，否则术语"含量为……的稀释剂"与"总量为……的至少一种稀释 剂"同义。术语"含量为……的崩解剂"与"总量为……的至少一种崩解剂"同义。术语"含 量为……的粘合剂"与"总量为……的至少一种粘合剂"同义。术语"含量为……的润滑剂" 与"总量为……的至少一种润滑剂"同义。 正如在实验部分中描述的，所选的赋形剂允许获得具有良好的加工性质（压缩 性、流动性）的颗粒以及获得具有以下改进的药学技术特性的片剂：良好的硬度范围、低脆 性和快速崩解。 成分的比例： 本专利技术的片剂包含： -含量为3至18重量％、优选为5至15重量％、更优选为8-12重量％的醋酸乌利 司他，以及下列赋形剂： -含量为50至98. 5重量％、优选为60至95重量％、更优选为65至92重量％、更 优选为70-85重量％的稀释剂； -含量为0至10重量％、优选为1至10重量％、更优选为1.5至8. 5重量％的粘 合剂； -含量为0.5至10重量％、优选为1至10重量％、更优选为1.5至8. 5重量％的 崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠，以及 -含量为0至5重量％、优选为0. 5至4重量％的润滑剂，例如硬脂酸镁。 术语"重量％ "表示以重量计占组合物总重量的百分数的量。片剂中所述成分的 总百分数合计为100。 在优选实施方案中，组合物包含5-15重量％、更优选为8-12重量％、更优选为约 10重量％的醋酸乌利司他。 本专利技术的优选组合物包含： -含量为5-15重量％、优选为8-12重量％、更优选为约10%的醋酸乌利司他， -含量为65至92重量％的稀释剂， -含量为0至10重量％、优选为1至10重量％的粘合剂， -含本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于口服给药并用于治疗子宫肌瘤或月经过多的药物片剂，所述片剂包含：3重量％至18重量％的醋酸乌利司他，其中醋酸乌利司他以微粉化形式存在以及其含量为1mg至5mg，60重量％至95重量％的稀释剂，1重量％至10重量％的交联羧甲基纤维素钠，以及0重量％至5重量％的润滑剂，重量％表示以重量计占组合物总重量的百分数的量，其中当所述片剂经历在桨叶装置中在37℃±0.5℃和pH＝1的体外溶出试验时，存在于所述片剂中的至少80％的醋酸乌利司他在20分钟内溶出。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃林·盖纳，伊莲娜·吉亚尔，丹尼斯·吉凯尔，玛丽安娜·昂里翁，赛琳·哥那卡梅内，
申请(专利权)人：HRA医药实验室，
类型：发明
国别省市：法国;FR