奥拉帕尼的制备方法技术

本文提供了制备4‑[(3‑[(4‑环丙基羰基)哌嗪‑1‑基]羰基)‑4‑氟苯基]甲基(2H)酞嗪‑1‑酮(奥拉帕尼)及其中间体的新工艺和方法。奥拉帕尼是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可用于治疗癌症。本公开内容的益处包括使用毒性较小的化合物和提高产率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奥拉帕尼的制备方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月24日提交的序列号为62/379,026的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。对专利技术权利的声明联邦政府资助的研究和开发不适用参考“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交不适用专利技术背景奥拉帕尼(Olaparib，AZD-2281，商品名Lynparza)是FDA批准的癌症靶向治疗药物，由库多斯制药公司开发，后来由阿斯利康开发。奥拉帕尼以50毫克胶囊的形式获得批准。它是一种抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的PARP抑制剂，PARP是一种参与DNA修复的酶。它可以对抗遗传性BRCA1或BRCA2突变患者的癌症，包括一些卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。2014年12月，奥拉帕尼被EMA和FDA批准用作单一药剂。美国食品和药物管理局批准用于已接受过三次或更多次的化疗的种系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌。处方信息指示医生“根据有害或疑似有害生殖系BRCA突变的存在，选择奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌的患者”。阿斯利康最近宣布，FDA已批准口服聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂LynparzaTM(奥拉帕尼)的突破性治疗指定(BTD)，在接受过紫杉烷类化疗和至少一种较新的激素药物(阿比特龙或恩杂鲁胺)的患者中，用于BRCA1/2或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的单药治疗。鉴于该化合物的巨大用途，本领域需要有效和高效地合成奥拉帕尼。制备奥拉帕尼的关键中间体是2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(化合物D)。奥拉帕尼的两种合成方法是该公司开发的主要设计，它们在美国专利No.7,449,464,7,692,006和8,247,416中公开或要求保护。下面的方案1说明了这些专利中描述的合成方案。方案1：奥拉帕尼的制备公开于美国专利No.7,449,464；7,692,006；和8,247,416。所述‘006的方法包括在HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下使化合物D与1-Boc-哌嗪在二甲基乙酰胺(DMA)中接触以提供4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)，然后加入浓HCl除去叔丁氧基羰基(Boc)，并得到4-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物B)，然后化合物B与环丙烷碳酰氯偶联得到粗4-[3-(4-环羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(即粗制奥拉帕尼)。所述‘416的方法涉及在HBTU存在下将化合物D与1-(环丙基羰基)哌嗪(化合物I)或1-(环丙基羰基)哌嗪HCl盐(化合物I')直接偶联反应，以得到粗制奥拉帕尼(方案1)。根据上述‘006的方法，在昂贵(且难以溶解)的酰胺偶联剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)存在下，二甲基乙酰胺(DMA)中用1-Boc-哌嗪处理化合物D，形成化合物C，产率仅为78％。参见方案2。方案2：由化合物D合成化合物C。在‘006的方法的下一步骤中，化合物C在酸性条件下(在MeOH中的浓HCl(aq))进行脱Boc反应，得到化合物B，产率仅为58.5％。参见方案3。方案3：由化合物C合成化合物B随后，将预混合的三乙胺(Et3N)和环丙烷碳酰氯的二氯甲烷溶液滴加到搅拌的化合物B的二氯甲烷溶液中。完成后，将反应混合物用5％柠檬酸(水性)、5％Na2CO3(水性)和水萃取，然后蒸馏二氯甲烷并用乙醇代替馏出物。过滤所得混合物，将固体在水中重结晶，得到奥拉帕尼，产率90％。参见方案4。然而，该反应包括使用有毒化学品如二氯甲烷，并且需要在后处理步骤中蒸馏溶剂。方案4由化合物B合成奥拉帕尼根据‘416的方法，在酰胺偶联剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和乙腈中的碱存在下，用1-(环丙基羰基)哌嗪或其无机酸盐处理化合物D直接形成奥拉帕尼。参见方案5。然而，‘416专利中描述的方法在重结晶后仅得到84％或62％产率的奥拉帕尼。此外，该反应包括使用昂贵的(并且难以溶解的)偶联剂(HBTU)以及在有毒且高度易燃的溶剂乙腈。方案5通过使用化合物I或I'从化合物D合成奥拉帕尼。鉴于上述情况，需要一种生产奥拉帕尼的改进方法，该方法具有商业上可接受的产率，提高的效率和利用较低毒性的化学品。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法包括步骤：(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C(b)使化合物C和酸接触，得到化合物L其中X是阴离子；和(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯和无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼。在第二方面，本专利技术提供了4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)的制备方法包括：(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C。在第三方面，本专利技术提供了化合物L的制备方法包括：(b)将化合物C和酸接触，以提供化合物L，其中X是阴离子。在第四方面，本专利技术提供了4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法包括：(c)使化合物L或其游离碱与环己烷碳酰氯和无机碱在包括水和第二有机溶剂的双相反应体系中接触，得到奥拉帕尼，其中X是阴离子。在本公开内容第一和第二方面的一些实施方式中，叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。在本公开内容的第一和第二方面的一些实施方式中，叔胺是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。在本公开内容的第一和第二方面的一些实施方式中，第一有机溶剂是二烷基酮。在一些实施方式中，二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。在一些实施方式中，二烷基酮是丙酮。在本公开内容的第一和第三方面的一些实施方式中，步骤(b)中使用的酸是对甲苯磺酸。在本公开内容的第一和第三方面的一些实施方式中，阴离子是甲苯磺酸根。在本公开内容的第一和第四方面的一些实施方式中，步骤(c)中使用的无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐选自Li2CO3、Na2CO3、K2CO3，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐是K2CO3。在一些实施方式中，碱金属碳酸氢盐选自LiHCO3、NaHCO3，及其组合。在本公开内容的第一和第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑[(3‑[(4‑环丙基羰基)哌嗪‑1‑基]羰基)‑4‑氟苯基]甲基(2H)酞嗪‑1‑酮(奥拉帕尼)的制备方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.24 US 62/379,0261.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法包括步骤：(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C(b)使化合物C和酸接触，得到化合物L其中X是阴离子；和(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯和无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼。2.一种4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)的制备方法包括：(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C。3.一种化合物L的制备方法包括：(b)将化合物C和酸接触，以提供化合物L，其中X是阴离子。4.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法包括：(c)使化合物L或其游离碱与环己烷碳酰氯和无机碱在包括水和第二有机溶剂的双相反应体系中接触，得到奥拉帕尼，其中X是阴离子。5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述叔胺为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是二烷基酮。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮为丙酮。10.如权利要求1或3...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧宗育，张永宏，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71