一种非马沙坦杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种非马沙坦杂质的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST‑1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70‑80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3‑0.6eq，反应时间为4‑5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2‑1.25eq，反应时间为4‑5h时得到杂质K。本发明专利技术制备得到的杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。

A Method for Preparing Non-Masartan Impurities

The invention discloses a preparation method of non-masartan impurities, which comprises the following steps: adding Lawesson reagent to FMST 1 solution in inert gas atmosphere, heating up to 70 Impurity K was obtained at 4 to 5 hours. The purity of impurity E and K prepared by the method is higher than 95%, which can provide high purity impurity reference material for non-Masartan impurity research.

【技术实现步骤摘要】
一种非马沙坦杂质的制备方法
本专利技术涉及化学物质制备
，尤其涉及一种非马沙坦杂质的制备方法。
技术介绍
高血压是严重危害人类健康的常见心血管疾病之一，也是全球范围内重大的公共卫生问题。近年来随着全球一体化进程的加快和人民生活水平的不断提高，高血压在全球范围内已呈不断增长的趋势，如不采取积极有效的治疗措施，预计到2025年，全球高血压患者可能再增加80％，故前景不容乐观。近50年来，我国的高血药患病率也一直在呈明显的上升趋势，根据2002年中国居民营养及健康状况的报告调查数据，我国18岁以上成人的高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数为1.6亿，与1991年相比较，患病率上升了31％，人数增加了7000万。而据2007年中国心血管病报告估算，中国已有2亿高血压患者。临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、长效钙拮抗剂及α-受体阻滞剂。非马沙坦是一种新颖的选择性AT1受体阻滞剂，在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，非常安全且有较好的耐受性，优于其他同类型药物。2011年9月韩国保宁制药株式会社(BorYung)的非马沙坦(Fimasartan)(钾盐)在韩国上市。2013年先后在俄罗斯、墨西哥、巴西、古巴等国家上市。目前在美国进行临床III期试验，预计至2016年将在FDA申报。非马沙坦钾作为拮抗剂阻断血管紧张素1型受体(AT1受体)的激活。阻断AT1受体可直接引起血管舒张、血管升压素分泌减少、醛固酮合成及分泌减少等等，综合作用使血压下降。作用特点如下：(1)能更有效、有选择性地与AT1受体结合；(2)吸收迅速并且体内消除快，几乎无累积；(3)起效快、作用时间长(24小时有效)；(4)与其他同类ABR降压药物相比，降压效果更明显；(5)与其他同类ABR降压药物相比，更加安全。非马沙坦钾的化学名称为2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮钾盐，非马沙坦钾或其水合物的结构式为：非马沙坦钾的制备工艺路线在专利KR20040032639中有报道，该路线的策略为：以2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(SM1)和5-(4′-(溴甲基)-[1，1′-二苯基]-2-基)-1-三苯基-1H-四氮唑(SM2)为起始原料，在氢化锂的作用下，进行亲核取代反应得到中间体：2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)，该中间体在甲苯中，与Lawesson试剂作用得到中间体：2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺(FMST-2)，再经过成盐反应，得到中间体非马沙坦钾盐(FMST)，在四氢呋喃水溶液中转晶制得非马沙坦钾成品，其反应路线如下：该路线是一条能够产业化的非马沙坦的制备工艺路线。并且这条生产工艺路线中产生的工艺杂质已在专利CN105837514A中公开，共A、B、C及D四种杂质，四种杂质的化学名和结构式分别如下：化合物A，化学名称为：(E)-2-(2-丁基-6甲基-4-羰基嘧啶基-5-(4H)-亚基)-N，N-二甲基乙酰胺，并具有以下结构：化合物B，化学名称为：2-(1-((2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)乙酰甲酯，并具有以下结构：化合物C，化学名称为：2-(2-丁基-1-((2’-腈基-[1，1’-二苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：化合物D，化学名称为：2-(1-([1，1’-二苯基]-4-基-甲基)-2-丁基-4-甲基-6-氧-1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，并具有以下结构：非马沙坦还含有杂质E和杂质K，杂质E的化学名称为：2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺，其结构式如下：杂质K，化学名称为：2-(1-((2′-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基-2-丁基-4-甲基-6-硫-1，6-二氧嘧啶-5-基)-N，N-二甲基硫代乙酰胺，其结构式如下：杂质E、K在专利CN105784867A中虽有报道，但是仅用于检测方法的分析，并没有相关制备方法。为了给非马沙坦钾或含有非马沙坦钾的组合物的质量研究提供完整的有关物质对照品，提高非马沙坦钾或其水合物、以及含有非马沙坦或其水合物的组合物的质量标准，为安全用药提供重要的指导，需要提供一种高纯度的杂质E和杂质K的制备方法。
技术实现思路
基于
技术介绍
存在的技术问题，本专利技术提出了一种非马沙坦杂质的制备方法，本专利技术制备得到的杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以为非马沙坦杂质研究提供高纯度杂质对照品。本专利技术提出的一种非马沙坦杂质的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST-1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70-80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3-0.6eq，反应时间为4-5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2-1.25eq，反应时间为4-5h时得到杂质K，FMST-1、杂质E、杂质K的结构式如下所示：上述Lawesson试剂为本领域常规试剂。上述eq为本领域常规术语，例如：加A物质1mol，再加B物质6eq，就是加入B物质的量是A物质的6倍摩尔数。优选地，制备杂质E的纯化步骤为：将反应液真空干燥，然后加入乙酸乙酯和水，升温至回流，加入活性炭，回流0.5-1h，降温至室温，搅拌2-3h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，鼓风干燥得到杂质E。优选地，制备杂质K的纯化步骤为：将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，其中，甲醇和二氯甲烷的体积比为1：10-20。优选地，回流前的乙酸乙酯和水的体积比为1：0.8-1.2。优选地，鼓风干燥的温度为45-50℃，鼓风干燥的时间为4-8h。优选地，真空干燥的温度为40-45℃。优选地，FMST-1溶液的溶剂为甲苯或乙腈。优选地，惰性气体为氮气。优选地，FMST-1的纯度大于95％。优选地，FMST-1溶液的浓度为0.13-0.17g/ml。本专利技术采用非马沙坦中间体2-(2-丁基-4-甲基-6-氧-1-((2′-(1-三苯基-1H-四氮唑-5-基)-[1，1′-二苯基]-4-基)甲基)1，6-二氢嘧啶-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺(FMST-1)为原料与Lawesson试剂反应，通过控制Lawesson试剂的用量和选用适宜的纯化步骤得到杂质E和杂质K，且杂质E和杂质K的纯度高，均高于95％，可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST‑1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70‑80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3‑0.6eq，反应时间为4‑5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2‑1.25eq，反应时间为4‑5h时得到杂质K，FMST‑1、杂质E、杂质K的结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，向FMST-1溶液中加入Lawesson试剂，升温至70-80℃，进行反应得到反应液，纯化，其中，Lawesson试剂用量为0.3-0.6eq，反应时间为4-5h时得到杂质E；Lawesson试剂用量为1.2-1.25eq，反应时间为4-5h时得到杂质K，FMST-1、杂质E、杂质K的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，制备杂质E的纯化步骤为：将反应液真空干燥，然后加入乙酸乙酯和水，升温至回流，加入活性炭，回流0.5-1h，降温至室温，搅拌2-3h，过滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，鼓风干燥得到杂质E。3.根据权利要求1所述非马沙坦杂质的制备方法，其特征在于，制备杂质K的纯化步骤为：将反应液真空蒸干得到粗品，将粗品经柱层析，收集洗脱液，真空干燥得到杂质K，其中，柱层析的流动相为...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹明成，年帅，黄顺旺，曹阳，
申请(专利权)人：合肥创新医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34