本发明专利技术涉及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿利沙坦酯的无定形，所述无定形的流动性高、堆密度大，且不存在明显的静电现象；所述无定形的发现可有效减少生产过程中粉尘的产生，为阿利沙坦酯的生产提供了便利；本发明专利技术还涉及一种含有阿利沙坦酯无定形的药物组合物，该药物组合物具有稳定性高的特点，使用该药物组合物制备的阿利沙坦酯制剂可以有效保证药物的品质。
Alisartan ester amorphous and its preparation method and pharmaceutical composition containing the amorphous substance
The invention relates to the amorphous of the angiotensin II receptor antagonist alizartan ester, which has high fluidity, high bulk density and no obvious electrostatic phenomenon; the amorphous discovery can effectively reduce dust generation in the production process and facilitate the production of alizartan ester; the invention also relates to an amorphous drug combination containing alizartan ester. The drug composition has the characteristics of high stability, and the alizartan ester preparation prepared with the drug composition can effectively guarantee the quality of the drug.
【技术实现步骤摘要】
阿利沙坦酯无定形及其制备方法及含所述无定形的药物组合物
本专利技术属于药物化学领域，特别的，本专利技术涉及阿利沙坦酯无定形及该无定形的制备方法及含有该无定形的药物组合物。
技术介绍
阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-联苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸，1-[(异丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂。中国专利CN200680000397.8公开了阿利沙坦酯化合物的结构式。阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品(如氯沙坦)，其通过在体内代谢生成活性代谢产物(EXP3174)，从而发挥其降压作用。现有技术公开的阿利沙坦酯流动性不佳、堆密度小、静电现象明显。中国专利CN200710094131.0公开了一种阿利沙坦酯晶型及制备方法。依据该方法制备得到的阿利沙坦酯晶体具有稳定性高的特点，但是该晶体的堆密度较小，流动性欠佳且干燥后存在明显静电现象，在粉碎、分装和使用时容易产生粉尘，为操作现场的清洁和劳动保护带来不便，另一方面也为产品的准确称量及包装带来不便。CN200710094021.4和CN201110289695.6分别公开了阿利沙坦酯的制备方法，经专利技术人重复，其所得晶型与中国专利CN200710094131.0中公开的一致。鉴于现有技术公开的阿利沙坦酯存在的上述不足，可知获得一种流动性满足后续生产要求、堆密度适当，且不存在明显的静电现象的阿利沙坦酯是本专利技术首先需要解决的技术问题。
技术实现思路
专利技术人首先从解决现有技术存在的不足出发，通过大量实验，得到了改进的阿利沙坦酯原料药，其流动性高于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，堆密度也明显大于现有技术公开的阿利沙坦酯晶体，且不存在明显的静电现象。通过进一步检测发现，所得阿利沙坦酯是以现有技术未公开的无定形形式存在，更令人惊喜的是，所得无定形可以稳定的存在于药物组合物中。本专利技术所述阿利沙坦酯无定形的发现不仅解决了现有技术阿利沙坦酯晶体存在的缺陷，为阿利沙坦酯的生产提供了便利，同时，阿利沙坦酯无定形的获得也为阿利沙坦酯制剂处方的优化提供了更多的选择。本专利技术所述的无定形固体在X-射线粉末衍射(XRD)谱图中没有明显且尖锐的衍射峰。本领域公知，药物无定形(amorphous)是指物质分子以完全无序的方式排列，属于热力学亚稳态结构，因此无定形的XRD谱图通常体现为没有衍射峰或者出现非尖锐的衍射峰，可知X-射线粉末衍射(XRD)谱图显示为没有尖锐特征衍射峰的固体都可以称为无定形。具体的，本专利技术所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图均未体现出明显且尖锐的衍射峰，符合无定形的特征。更具体的，本专利技术所述阿利沙坦酯无定形的XRD谱图出现非尖锐的衍射峰，对于图1所示阿利沙坦酯无定形，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图有两个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的两个宽且弱的衍射峰；对于图2，所述X-射线粉末衍射(XRD)谱图有一个宽且弱的非尖锐衍射峰，为2θ在0-30°之间的一个宽且弱的衍射峰。更进一步的，对于图1，所述X-射线粉末衍射(XRD)谱图在2θ为0-15°和15-30°之间分别有一个宽且弱的衍射峰。图1和图2均说明本专利技术提供的阿利沙坦酯是以无定形的形式存在。所述阿利沙坦酯无定形的差示扫描量热分析(DSC)谱图可如图3所示，具体的，该谱图显示：该无定形在56±3℃处有吸热峰，在130±3℃处有放热峰，在157±3℃处具有吸热峰。所述阿利沙坦酯无定形的红外(IR)谱图均如图4所示，具体的，所述阿利沙坦酯无定形在2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906和760cm-1附近具有吸收峰。本专利技术的另一目的在于提供可以稳定制备本专利技术所述阿利沙坦酯无定形的方法，所述阿利沙坦酯无定形的制备方法包含如下步骤：1)将阿利沙坦酯晶体常温或加热溶解于有机溶剂中；2)将所得溶液减压浓缩至干后，真空干燥至恒重并冷却至室温，得到阿利沙坦酯无定形。其中，步骤1)中所述阿利沙坦酯晶体优选专利CN200710094131.0方法所得晶体，所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷-甲醇混合溶剂，且V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶0～5，所述有机溶剂与阿利沙坦酯的体积-质量比控制在1.5～2ml/g；必要时可加入适量活性炭脱色；步骤2)中所述减压浓缩的相对压力≤-0.05MPa，温度控制在0-40℃；所述真空干燥的相对压力≤-0.09MPa，温度30-50℃。更具体的，如果要获得如附图1所示的阿利沙坦酯无定形，则需要在较低的料液温度下浓缩，或者以较低的相对压力进行浓缩，例如在相对压力-0.05MPa，温度25℃的条件下，或者在相对压力-0.09MPa，温度40℃的条件下。如果要获得如附图2所示的阿利沙坦酯无定形，则需要选择较高的相对压力，以及较高的料液温度进行浓缩，例如在相对压力-0.05MPa，温度40℃的条件下进行浓缩。制备方法的各项技术参数(如溶剂配比、温度、相对压力等)是稳定获得本专利技术所述阿利沙坦酯无定形的关键，技术参数的区别可能对应不同的实验结果，例如，通过对比实验发现：在其他条件不变的前提下，采用V二氯甲烷∶V甲醇＝100∶10的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，所得阿利沙坦酯即为专利公开的晶型形态。专利技术人通过实验发现，本专利技术所述无定形阿利沙坦酯粉体的堆密度均明显大于结晶粉体，同时还发现所述无定形粉体的静电现象显著减弱，另外，所述无定形粉体的流动性也都明显高于现有技术公开的晶型粉体，所述无定形阿利沙坦酯的使用可以大大减少生产过程中的粉尘污染，还可以为阿利沙坦酯的后续生产提供了便利。本专利技术的再一目的在于提供一种药物组合物，该药物组合物含有本专利技术所述的阿利沙坦酯无定形。所述药物组合物，由本专利技术所述阿利沙坦酯无定形和药用辅料组成，具体的，所述药用辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。所述药物组合物可制备成包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等制剂，优选的，所述药物组合物可制备成片剂。所述各辅料为领域内常用的辅料，具体的，所述填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素等；所述粘合剂包括但不限于羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、明胶等；所述崩解剂包括但不限于交联聚维酮、碳酸钙、碳酸钠、马铃薯淀粉或木薯淀粉、复合硅酸盐、藻酸等；所述润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，根据需要，还可以对所述药物组合物使用常用的包衣材料进行进一步包衣处理。本专利技术所述的阿利沙坦酯无定形均可以稳定的存在于药物组合物中，具体的，通过本领域常规方法制备得到的片剂在加速条件下(40℃/75％RH)储存6个月后，经XRD检测发现，其仍然以无定形形态存在，且含量基本不变，可以有效保证药物的品质。本专利技术的一个优选的技术方案，所述阿利沙坦酯药物组合物的处方如下：将上述处方中的原料药与内加部分的辅料按处方比例依次混合均匀，使用干法制粒的方法制粒，得到内相颗粒；按处方比例依次加入外加部分的辅料混合得到药物组合物；将所得药物组合物压片，并将得到的片剂进行包衣。实验发现，所述制剂中的阿利沙坦酯无定形均可以稳定的存在，具体的，在对所得片剂进本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的XRD谱图无尖锐的衍射峰，所述无定形的X‑射线粉末衍射XRD谱图在2θ为0‑30°之间有一个有宽且弱的衍射峰。
【技术特征摘要】
2013.11.01 CN 20131053507361.一种阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的XRD谱图无尖锐的衍射峰，所述无定形的X-射线粉末衍射XRD谱图在2θ为0-30°之间有一个有宽且弱的衍射峰。2.根据权利要求1所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形具有如附图2所示的XRD谱图。3.根据权利要求1-2任意一项所述的阿利沙坦酯无定形，其特征在于所述无定形的红外谱图体现为在2961、1759、1720、1466、1378、1255、1138、1080、1027、955、906和760cm-1处具有吸收峰。4.一种制备权利要求1-3任意一项所述的阿利沙坦酯无定形的方法，其特征在于所述方法包含以下步骤：1)将阿利沙坦酯晶体常温或加热溶解于有机溶剂中；2)将所得溶液减压浓缩至干后，真空干燥至恒重并冷却至室温，得到阿利沙坦酯无定形；其中，步骤1)中所述有机溶剂为二氯甲烷或二氯甲烷-甲醇混合...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭端明，欧军，叶冠豪，卜水，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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