一种阿利沙坦酯固体分散体及药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种负载量高、稳定性高的阿利沙坦酯固体分散体，并在此基础上进一步提供了一种含有该固体分散体的阿利沙坦酯药物组合物。与现有技术相比，所述阿利沙坦酯药物组合物具有稳定性高，溶出性能好，用药依从性高等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，特别的，本专利技术涉及一种阿利沙坦酯固体分散体及含 有该固体分散体的药物组合物。
技术介绍
阿利沙坦酯（CAS:947331-05-7)，化学名为 2- 丁基-4-氯-1--咪唑-5-羧酸，1--甲酯，是一 种新型的血管紧张素II受体拮抗剂。中国专利CN200680000397. 8公开了阿利沙坦酯化合 物的结构式，阿利沙坦酯毒性小，降压效果优于同类型产品（如氯沙坦），其通过在体内代 谢生成活性代谢产物（EXP3174)，从而发挥其降压作用。阿利沙坦酯属于EXP3174的酯类衍 生物，其在水中的溶解度较小，采用常规制剂方法所得制剂难以满足临床用药需求。 为了克服阿利沙坦酯溶解度小的缺陷，中国专利CN200880001668. 0提供了一种 阿利沙坦酯的药用组合物，该组合物采用固体分散技术制备得到，其载体材料中包含有选 自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂、水溶性纤维素衍生物、有机酸和 糖类、固醇类增溶剂，增溶剂的加入及固体分散技术的使用可以有效增大有效成分的溶出 度，实施例D1-D6结果显示，45分钟时的溶出度均在90 %以上，符合临床给药要求。但是， 现有技术中的制剂方案存在瑕疵，表现在所述固体分散体载药量不高，使得有效成分在药 物组合物中含量较低，对应的单位制剂重量偏大，使得在给药过程中患者依从性差，未实现 临床给药重量与降压效果的最优化。 因此，在保证制剂稳定性及溶出度的前提下，提高有效成分在制剂中的含量，降低 单位制剂重量是现有技术未解决的技术问题。本专利技术从现有技术的不足出发，通过大量实 验发现了一种新的阿利沙坦酯固体分散体，该分散体具有药物负载量高、溶出性能好、稳定 性高的特点，并大大降低了单位制剂重量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，在保证制剂稳定性及溶出度的前提下， 通过调整载体材料的种类及比例，提高有效成分在固体分散体中的含量，进而发现了一种 高负载的阿利沙坦酯固体分散体，该固体分散体的药物负载量高于现有技术，并且含有该 固体分散体的药物组合物具有溶出性能好，稳定性好等特点，符合临床用药的要求，并实现 了单位制剂重量的降低，提高了患者用药依从性。 所述固体分散体的上述有益效果通过如下技术手段实现： -种阿利沙坦酯固体分散体，由阿利沙坦酯和药学上可接受的载体材料组成，所 述载体材料含有增溶载体，其特征在于所述阿利沙坦酯固体分散体中，阿利沙坦酯与增溶 载体的质量比为1 :〇. 2~0. 45。 本领域公知，固体分散体是通过制剂手段将有效成分以微晶、无定形或分子的形 态高度分散在载体材料中，从而提高药物溶出度的目的。载药量，即药物负载量，指固体分 散体中单位质量载体负载有效成分的量。一般的，固体分散体中载体材料用量的增大有助 于提高药物溶出度，但是，当载体的用量增加到一定程度时，其将不再对药物溶出度有明显 提高，另外，过高的载体用量提高了药品的成本，也增大了单位制剂的重量。通常，为了达到 増溶效果，固体分散体中有效成分与载体材料的质量比通常控制在1:5~20,但对特定的 药物，固体分散体的载药量仍有进一步提高的空间。 因此，在固体分散体制备研究过程中，需要研究活性药物与载体材料种类最佳搭 配及最佳比例，在达到促进药物溶出目的的同时，控制剂型的重量，进而实现临床给药量与 降压效果最优化，提高用药依从性。但是，获得溶出度高且载药量高的固体分散体存在困 难，对于比例的选择，过高载药量对应的载体使用量过少，使得有效成分无法处于稳定的 高度分散状态，进而无法获得固体分散体，表现为溶出度的不达标，另外，载体材料种类也 可以影响有效成分的分散效果。具体的，本专利技术的技术关键在于增溶载体的种类及用量， 所述增溶载体选自聚维酮、共聚维酮等乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物；聚乙烯醇；聚 乙二醇（PEG4000、PEG6000);甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素等纤维素醚类； EugragitL100和S100、II、III号丙烯酸树脂等聚丙烯酸系聚合物；羟丙基甲基纤维素邻 苯二甲酸酯（HPMCPHP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀 酸酯（HPMCAS)等中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物，优选聚维酮、共聚维酮、 聚乙二醇（PEG4000、PEG6000)、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二 甲酸酯（HPMCPHP-55)等中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物；所述阿利沙坦酯 与增溶载体的质量比为1 :〇. 2~0. 45,优选1 :0. 30~0. 40。 其中，所述聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，其规格以平均分子量分类有 PVPkl2、PVPkl5，PVPkl7、PVPk25、PVPk30、PVPk29/32、PVPk60、PVPkl20 等，优选PVP k29/32。所述羟丙基纤维素，其规格以平均分子量分类有HPC-SSL、HPC-SL、HPC-L、HPC-M、 HPC-H等，优选HPC-SL。所述羟丙基甲基纤维素，其规格以粘度分类有E3、E5、E6、E15、E50Lv 等，优选HPMCE6。 优选的，所述阿利沙坦酯固体分散体的载体材料还进一步包含赋形剂，所述赋形 剂可为崩解剂、填充剂、粘合剂等除增溶载体外药用辅料的任意一种或一种以上以任意比 例混合的混合物，所述赋形剂的作用在于承载有效成分及增溶载体，进而促使有效成分以 微晶、无定形或分子形态更稳定、更均匀地分散存在于固体分散体中，同时有助于固体分散 体组合物的崩解及有效成分溶出。具体的，所述赋形剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素 钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糊精、甘露 醇、硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙等中的一种或两种以上以任意比例混合的混合物，优选交联 聚维酮，所述交联聚维酮为合成交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物，规格有PVPPXUPVPP XL-IO等。 同样，为达到所述赋形剂所起到的承载、分散、稳定之目的，需要对所加入赋形剂 的量进行筛选，过少的赋形剂无法起到承载和稳定固体分散体中有效成分的作用，而过多 的赋形剂使得制剂质量偏大，同时，也使得制剂工艺复杂化。具体的，所述阿利沙坦酯与赋 形剂的质量比为1:〇.10~1.〇〇,优选1:〇.30~0. 80。 优选的，所述阿利沙坦酯与增溶载体、赋形剂的质量比为1 :0. 3~0. 4 :0. 3~0? 8〇 所述阿利沙坦酯固体分散体采用本领域常规的制备方法制备得到，如溶剂法、溶 剂沉积法、喷雾干燥法、流化床法、冷冻干燥法、熔融挤出法等，优选流化床法。 本专利技术说书的一个优选技术方案中，阿利沙坦酯固体分散体采用流化床法制备， 且包含以下步骤： 1、将增溶载体溶解于适量的有机溶剂中，再将阿利沙坦酯溶于该溶液中混合均 匀，配成药物溶液； 2、将赋形剂置于流化床中，以顶喷方式加入药物溶液，进行流化床喷雾制粒得到 所述阿利沙坦酯固体分散体。 可以搭配，例如，本专利技术所述固体分散体的一个优选技术方案，其组成如下： 本专利技术的另一目的在于提供一种阿利沙坦酯药物组合物，所述药物组合物由本发 明所述的阿利沙坦酯固体分散体与药用辅料组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿利沙坦酯固体分散体，由阿利沙坦酯和药学上可接受的载体材料组成，所述载体材料含有增溶载体，其特征在于所述阿利沙坦酯固体分散体中，阿利沙坦酯与增溶载体的质量比为1：0.2～0.45。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶冠豪，卜水，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44