用于制备依鲁替尼及其中间体的方法技术

本发明专利技术提供了用于合成依鲁替尼及其中间体的有效、经济和改进的方法。本发明专利技术涉及一种独特的双相酰化反应体系，其有利地允许从反应混合物中容易地分离依鲁替尼而无需额外的萃取和洗涤步骤。使用本文所述的方法形成的分离的依鲁替尼可用于制备依鲁替尼的无定形形式。在一些实施方式中，通过本文所述方法生产的分离的依鲁替尼是依鲁替尼和DMSO的均匀溶液，其可以直接用于形成无定形多晶型物。在一些实施方式中，分离的依鲁替尼是固体依鲁替尼。上述固体依鲁替尼也可以用于形成无定形依鲁替尼。

Methods for the preparation of eriniinib and its intermediates

The invention provides an effective, economic and improved method for the synthesis of erlotinib and its intermediates. The present invention relates to a unique system of biphasic acylation, which advantageously allows easy separation of the enoinib from the reaction mixture without additional extraction and washing steps. The isolated erlotinib formed by the method described herein can be used in the preparation of the amorphous form of erlotinib. In some implementations, the separated lusinib produced by this method is a homogeneous solution of the erusinib and DMSO, which can be used directly for the formation of amorphous polycrystals. In some embodiments, the separation of erlotinib is a solid type of erlotinib. The above solid erlotinib can also be used to form amorphous erlotinib.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备依鲁替尼及其中间体的方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月28日提交的美国非临时专利申请号14/924，922的优先权。在2016年9月21日，根据37C.F.R§1.53(c)(2)将非临时申请号14/924，922转为临时申请的请求和根据37C.F.R§1.182加速处理的请求根据M.P.E.P§601.01(c)被提交给美国专利&商标局。所述临时申请的申请号在2016年10月28日是无法获得的。为避免疑义，我们要求美国非临时专利申请号14/924，922和/或所述转换非临时申请号14/924，922为临时申请的请求批准后的所述临时申请的优先权。所述美国非临时专利申请号14/924，922或所述请求批准后所述转换的临时申请的公开内容以全部通过引用并入本文。联邦资助研发下作出专利技术的权属声明不适用引用“序列表”、表格或以光盘形式提交的计算机程序列表附件不适用专利技术背景依鲁替尼(ibrutinib)是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。依鲁替尼的化学名称是1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。依鲁替尼的结构如下所示。在下列作为方案1所示的Honigberg等人的美国专利号8,158,786中已经公开了依鲁替尼及其中间体的合成。方案1-如美国专利号8,158,786B2中公开的用于制备依鲁替尼的方法Honigberg等人公开了一种用于制备依鲁替尼的方法，其通过在光延反应条件下将化合物9与化合物10偶合得到化合物7a，脱保护化合物7a(即除去Boc基团)以形成化合物8a，和使用标准酰化条件用丙烯酰氯酰化化合物8a的3-哌啶基部分的氮以形成依鲁替尼。根据该方法，在聚合物结合的三苯基膦(TPP)的存在下，将化合物9偶合于化合物10，并通过使用有机溶剂(二氯甲烷，DCM)和有机碱(三乙胺，NEt3)酰化化合物8a形成依鲁替尼。为了从所述酰化反应混合物中分离出依鲁替尼，需要多次萃取和洗涤步骤。Pye等人的美国专利公开号2014/0275126A1公开了一种以下方案2中所示的用于制备依鲁替尼的类似方法。方案2-如US2014/0275126A1中公开的用于制备依鲁替尼的方法在该反应方案中，化合物6通过使得自一系列在先反应的化合物4与肼衍生物反应而形成。化合物7的嘧啶部分是通过使化合物6与甲酰胺反应来制备的。类似于Honigberg等人的公开，化合物8是通过脱保护化合物7制得的，且依鲁替尼是通过使用标准酰化条件用丙烯酰氯酰化化合物8的3-哌啶基部分的氮制得的。如Honigberg等人所述，从所述酰化反应混合物中分离依鲁替尼需要多次萃取和洗涤步骤。鉴于上述情况，需要一种以商业上可接受的产率和提高的效率生产依鲁替尼的改进的方法。专利技术概要在一方面，本专利技术提供了用于制备依鲁替尼的方法。在一个实施方式中，该方法包括：(1)将(S)-3-羟基哌啶盐酸盐与三氟乙酸酐混合以形成化合物11(2)使化合物11与化合物9接触以形成反应混合物；(3)使所述反应混合物经历光延反应条件以得到化合物12和12a和(4)将化合物12和12a脱保护以形成化合物8(5)在无机碱存在下，将化合物8与丙烯酰氯混合以形成酰化反应混合物；和(6)从所述酰化反应混合物中分离依鲁替尼，得到分离的依鲁替尼。在另一方面，本专利技术提供了新化合物，包括结构12和12a所示的那些。在另一方面，本专利技术提供了用于制备无定形形式依鲁替尼的方法。在一些实施方式中，所述用于制备无定形形式依鲁替尼的方法包括：(a)将依鲁替尼溶解在二甲亚砜中以获得均匀的溶液；和(b)使来自步骤(a)的所述均匀的溶液与水接触以获得无定形依鲁替尼。在一些实施方式中，所述用于制备无定形形式依鲁替尼的方法包括：(1)将(S)-3-羟基哌啶盐酸盐与三氟乙酸酐混合以形成化合物11(2)使化合物11与化合物9接触以形成反应混合物；(3)使所述反应混合物经历光延反应条件以得到化合物12和12a(4)将化合物12和12a脱保护以形成化合物8(5)在无机碱存在下,将化合物8与丙烯酰氯混合以形成酰化反应混合物；(6)从所述酰化反应混合物中分离依鲁替尼，得到分离的依鲁替尼，其中所述分离的依鲁替尼包含依鲁替尼/DMSO溶液；和(7)使所述依鲁替尼/DMSO溶液与水接触，得到无定形依鲁替尼。附图说明图1提供了本文提供的用于制备依鲁替尼的方案。图2提供了无定形形式依鲁替尼的XRPD图谱。专利技术详述I.概述本专利技术提供了用于制备依鲁替尼及其中间体的改进方法。具体而言，发现了化合物8与丙烯酰氯在无机碱存在下的酰化反应。该方法在酰化反应中提供了双相反应体系，其允许在反应完成后在单次萃取中容易地分离两相。这避免了传统方法中需要的多次重复萃取和洗涤步骤。因此，本专利技术节省时间并且适合于工业制造。本文还提供了用于制备无定形形式依鲁替尼的新方法。尽管在专利技术概述以及方案3(图1)中提供了完整的合成方案，但本领域技术人员将认识到本方法的所选步骤是新颖的并且可以独立于起始材料或中间体的来源进行。II.定义如本文所用，术语“接触”是指使至少两种不同的物质接触以使它们能够反应的过程。然而，应理解，所得反应产物可以直接由加入的试剂之间的反应或者从可以在反应混合物中产生的一种或多种加入的试剂的中间体来制备。如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，除非另有说明，是指直链或支链烃基。烷基取代基以及其它烃取代基可以含有指示取代基中碳原子数目的数字指示符(即，C1-C8是指1至8个碳)，但是可以省略这些指示符。除非另有说明，否则本专利技术的烷基基团含有1至12个碳原子。例如，烷基可以包含1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-11、1-12、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如本文所用，术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可以包括任何数量的碳，例如C2、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C2-7、C2-8、C2-9、C2-10、C3、C3-4、C3-5、C3-6、C4、C4-5、C4-6、C5、C5-6和C6。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多。如本文所用，术语“酰基”是指如上所述的烷基或烯基，其中连接至分子其余部分的碳原子被氧代基团取代以形成C＝O键。酰基的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基。如本文所用，术语“保护基团”是指形成以使官能部分不反应的部分。保护基团可被去除以使官能部分恢复到其原始状态。包括氮保护基团在内的各种保护基团和保护试剂是本领域普通技术人员公知的，并且包括公开于《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，第4版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，Sons，纽约，2006中的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备依鲁替尼的方法，包括：(5)在无机碱存在下，混合化合物8和丙烯酰氯

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.28 US 62/285,0351.一种用于制备依鲁替尼的方法，包括：(5)在无机碱存在下，混合化合物8和丙烯酰氯以形成酰化反应混合物；和(6)从所述酰化反应混合物中分离依鲁替尼，得到分离的依鲁替尼。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述无机碱选自下组：Li2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、NaHCO3、KHCO3及其组合。3.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)在包含一种或多种有机溶剂的水性溶剂混合物中进行。4.如权利要求3所述的方法，其中，所述水性溶剂混合物是包含水相和有机相的双相反应体系。5.如权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种有机溶剂选自下组：二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯及其组合。6.如权利要求5所述的方法，其中，所述一种或多种有机溶剂是二氯甲烷。7.如权利要求4所述的方法，其中，在步骤(6)中通过去除所述水相来分离依鲁替尼而无需洗涤步骤。8.如权利要求7所述的方法，其中，所述分离的依鲁替尼包含依鲁替尼/有机溶剂溶液。9.如权利要求8所述的方法，其中，在所述分离的依鲁替尼/有机溶剂溶液中的所述有机溶剂是DMSO。10.如权利要求7所述的方法，其中，步骤(6)进一步包括浓缩所述有机相。11.如权利要求10所述的方法，其中，所述分离的依鲁替尼包含固体依鲁替尼。12.如权利要求1所述的方法，其中，步骤(5)在低于40℃的温度下进行。13.如权利要求12所述的方法，其中，步骤(5)在约20-30℃的温度下进行。14.如权利要求1所述的方法，其中，化合物8是如下制备的：(2)化合物11与化合物9接触以形成反应混合物；(3)使所述反应混合物经历光延反应条件以得到化合物12和12a(4)脱保护化合物12和12a以形成化合物8。15.如权利要求14所述的方法，其中，步骤(3)的所述光延反应条件包括惰性气氛、三苯基膦、溶剂和偶氮二羧酸二异丙酯。16.如权利要求15所述的方法，其中，所述溶剂选自下组：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其组合。17.如权利要求16所述的方法，其中，所述溶剂是四氢呋喃。18.如权利要求14所述的方法，其中，步骤(3)在约20-30℃的温度下进行。19.如权利要求15所述的方法，其中，步骤(4)包括：(i)将化合物12和12a与NaOH和MeOH混合以形成碱性脱保护反应混合物；和(ii)向所述碱性脱保护反应混合物中加入足够量的HCl以形成pH值为约-1至约5的酸性脱保护反应混合物。20.如权利要求14所述的方法，其中，化合物11是如下制备的：(1)将(S)-3-羟基哌啶盐酸盐与三氟乙酸酐混合以形成化合物11。21.一种用于制备依鲁替尼的方法，所述方法包括：(1)将(S)-3-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧宗育，何孟芬，曾信彰，曹文馨，黄原章，罗伟硕，
申请(专利权)人：台湾神隆股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71