磷酸二酯酶抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及如式I所示的磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，本发明专利技术还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。本发明专利技术所涉及化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体可以应用于磷酸二酯酶9(PDE9)异常表达介导的相关疾病的治疗。

Phosphodiesterase inhibitors and their use

The invention belongs to the field of medical technology, in particular to the phosphodiesterase 9 (PDE9) inhibitor, as shown in I, and its pharmaceutically acceptable salt, solvent compound, polycrystalline and isomer. The invention also relates to the pharmaceutical preparations, pharmaceutical compositions and their applications of these compounds. The compounds and pharmaceutically acceptable salts, solvent compounds, polycrystalline and isomers of the present invention can be applied to the treatment of related diseases mediated by abnormal expression of phosphodiesterase 9 (PDE9).

【技术实现步骤摘要】
磷酸二酯酶抑制剂及其用途
本专利技术属于医药
，具体涉及如式I所示的磷酸二酯酶抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，本专利技术所涉及化合物可以应用于磷酸二酯酶9(PDE9)异常表达介导的相关疾病治疗。
技术介绍
磷酸二酯酶(phosphodiesterass,PDEs)是一类蛋白酶，能选择性的降解体内重要的第二信使cGMP(环磷酸鸟苷)和cAMP(环磷酸腺苷)，从而参与体内重要的生理过程。依据基因的序列同源性和对cGMP或cAMP的选择性，PDEs可分为(PDE1-PDE11)11个成员。其中，PDE9A是PDE家族中的重要一员，其广泛表达于睾丸、大脑、小肠、骨肌、心脏、肺、胸腺和胰脏。随着近几年的研究深入，已有多篇文献报道和临床数据证明，PDE9A抑制剂用于治疗由于中枢神经系统紊乱导致的认知损害方面的疾病，比如老年痴呆症和精神分裂症、大脑的神经变性过程疾病。cAMP和cGMP这两种核苷酸是重要的第二信使，在细胞信号传导过程中起着核心作用；它们主要活化蛋白激酶：由cAMP激活的称作蛋白激酶A(PKA)，由cGMP激活的称作蛋白激酶G(PKG)。被激活的PKA和PKG可以磷酸化许多细胞效应蛋白，比如离子通道、G-蛋白耦联受体、结构蛋白、传导因子。因此，cAMP和cGMP通过这种方式可能控制许多器官中的大多数生理过程。同时，cAMP和cGMP也可以直接作用于效应蛋白，从而起到上述相同的作用。众所周知，cGMP可以直接作用于离子受体，从而影响细胞中的离子浓度。磷酸二酯酶(PDEs)水解环状单磷酸酯cAMP和cGMP，将其转化为失活的单磷酸酯AMP和GMP。人类的PDE9A最早在1998年被克隆和测序，是迄今为止报道的对cGMP选择性最高的PDE。PDE9A与cGMP的结合常数(Km)为170nM，而对cAMP的结合常数值高达230000nM，选择性超过1000倍。和PDE2A及PDE5A比较，由于PDE9A没有cGMP的结合区域，因此PDE9A的催化活性并不会被cGMP增强，所以PDE9A抑制剂可能提高基线cGMP浓度。传统的PDE抑制剂不能抑制人类PDE9A，因此，药物IBMX、dipyridamole、SKF94120、rolipram和vinpocetine对PDE9A没有抑制活性或者很低。目前市场上没有PDE9A抑制剂药物，只有一些正在处于临床研发阶段的抑制剂。分别是由Pfizer公司的PF-04447943和BI公司的BI-409306两类PDE9A抑制剂，结构式分别如下：目前两个化合物正处于一期和二期临床阶段。尽管由两家不同公司研发，这两类PDE9A抑制剂都是基于母核4-羟基吡唑并[3,4-d]嘧啶。
技术实现思路
专利技术的目的是提供一类PDE9激酶抑制剂，本专利技术化合物具有良好的PDE9A激酶抑制活性和成药性，可应用于由PDE9异常表达介导的相关疾病的治疗。本专利技术采用的技术方案如下：方案一、一种由下述通式(I)表示的PDE9激酶(磷酸二酯酶9)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体：其中，n选自0，1或2；X选自N或者CR1；R1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)m’-C3-6环烷基，m’＝1或2；R2独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、卤代C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基(C3-6)环烷基、C2-8炔基(C3-6)环烷基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’-5-10元杂环基、-(CH2)n’-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)，n’＝0，1或2，环烷基、杂环基、芳环、杂芳环可任选被1-3个R5取代；其中，当X选自CR1时，且R1为氢时，R2不能为R3独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷基硫基、3-14元环烷基、5-14元芳环、-5-10元杂环基、-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)，环烷基、芳环、杂芳环、杂环基可任选被1-3个R6取代；R4独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基或C3-6环烷基羰基、C1-6烷基硫基或-(CH2)n’-3-7元环烷基、-(CH2)n’-5-6元芳环、-(CH2)n’--5-7元杂环基、-(CH2)n’--5-6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环S可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环碳可任选地被氧化为C(O)，n’＝0，1或2，环烷基、芳环、杂芳环、杂环基可任选被1-3个R7取代；R5独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’--5-10元杂环基、-(CH2)n’--5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含0-3个O、S和/或N原子，其中，n’＝0，1或2；R6、R7独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氨基磺酰氨基C1-6烷基、甲氧基、环丙基、-(CH2)m’-C3-6环烷基，m’＝1或2。方案二、如方案一所述的PDE9激酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，其中，结构通式如(II)所示：n选自0，1或2；X选自N或者CR1；R1独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、三氟甲基；环A选自任选的-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’-5-10元杂环基、-(CH2)n’-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，环A任选被1-3个R5取代，任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)；n’＝0，1或2；其中，当X选自CR1时，且R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下述通式(I)表示的PDE9激酶(磷酸二酯酶9)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体：

【技术特征摘要】
2017.01.22 CN 201710049641X1.一种由下述通式(I)表示的PDE9激酶(磷酸二酯酶9)抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体：其中，n选自0，1或2；X选自N或者CR1；R1独立地选自氢、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)m’-C3-6环烷基，m’＝1或2；R2独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6环烷基氨基、卤代C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基磺酰基、C3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、C2-8烯基(C3-6)环烷基、C2-8炔基(C3-6)环烷基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’-5-10元杂环基、-(CH2)n’-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)，n’＝0，1或2，环烷基、杂环基、芳环、杂芳环可任选被1-3个R5取代；其中，当X选自CR1时，且R1为氢时，R2不能为R3独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C1-6烷基硫基、3-14元环烷基、5-14元芳环、-5-10元杂环基、-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)，环烷基、芳环、杂芳环、杂环基可任选被1-3个R6取代；R4独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基氧基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氨基C1-6烷基、C3-6环烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、3-8元环烷基磺酰基、C1-6烷基羰基或C3-6环烷基羰基、C1-6烷基硫基或-(CH2)n’-3-7元环烷基、-(CH2)n’-5-6元芳环、-(CH2)n’--5-7元杂环基、-(CH2)n’--5-6元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，杂环基、杂芳基任意环S可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环碳可任选地被氧化为C(O)，n’＝0，1或2，环烷基、芳环、杂芳环、杂环基可任选被1-3个R7取代；R5独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’--5-10元杂环基、-(CH2)n’--5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含0-3个O、S和/或N原子，其中，n’＝0，1或2；R6、R7独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷氧基、氨基磺酰氨基C1-6烷基、甲氧基、环丙基、-(CH2)m’-C3-6环烷基，m’＝1或2。2.如权1所述的PDE9激酶抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体，其中，结构通式如(II)所示：n选自0，1或2；X选自N或者CR1；R1独立地选自氢、甲基、乙基、环丙基、-CH2-环丙基、三氟甲基；环A选自任选的-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’-5-10元杂环基、-(CH2)n’-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含1-3个O、S和/或N原子，其中，环A任选被1-3个R5取代，任意环原子硫可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环原子碳可任选地被氧化为C(O)；n’＝0，1或2；其中，当X选自CR1时，且R1为氢时，R2不能为R5独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、三氟甲基、甲氧基、-(CH2)n’-3-14元环烷基、-(CH2)n’-5-14元芳环、-(CH2)n’-5-10元杂环基、-(CH2)n’-5-10元杂芳基，所述杂环基、杂芳基含...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴永谦，王琳，杨小菊，田玉伟，
申请(专利权)人：南京药捷安康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32