新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐制造技术

本发明专利技术提供一种具有HER2抑制作用并且具有细胞增殖抑制效果的新型的化合物。并且，提供一种基于HER2抑制作用、能够有效地用于与该HER2相关的疾病、特别是癌的预防和/或治疗的医药，其为式(I)所示的化合物或其盐，式中，X、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、W、n、R1、R2和R3具有如说明书中所定义的意义。

A new pyrazole [3, 4 d] pyrimidine compound or its salts.

The invention provides a novel compound with HER2 inhibition effect and cell proliferation inhibition effect. Furthermore, a medicine based on HER2 inhibition, which can effectively be used for the prevention and / or treatment of the HER2 related diseases, especially cancer, is provided, and the compounds shown in I, or in its salts, X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, W, N, R1, R1, etc., are of the meaning as defined in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
本专利技术涉及具有HER2抑制作用的新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐、以及含有其作为有效成分的医药组合物。
技术介绍
HER2(也称为ErbB2)是属于ErbB家族的受体型酪氨酸激酶。HER2被认为是原癌基因(非专利文献1)，在各种各样的癌中报道了HER2的基因扩增或突变、过量表达等(非专利文献2)。报道了在这些伴有HER2的基因异常、过量表达的癌细胞中，由于HER2和下游通路(pathway)的信号活化，使得癌细胞的生存、增殖信号等增强(非专利文献3、4)。因此，可以推测能够控制HER2的激酶活性的抑制剂通过抑制癌细胞中的HER2和下游通路(pathway)的信号传导来发挥抗肿瘤效果，因而可以认为能够有效地用作癌治疗药。作为具有HER2抑制活性的化合物，已知Lapatinib(非专利文献5)、Afatinib(非专利文献6)、Neratinib(非专利文献7)。已知这3种化合物除了对HER2表现出高抑制活性之外，对EGFR(表皮生长因子受体，Epidermalgrowthfactorreceptor)也表现出高抑制活性。但是，这种化合物可能存在因抑制EGFR的信号通路而引起的副作用。例如，已知在以EGFR靶标的抑制剂中，同时产生皮肤障碍或消化道障碍等副作用，可以认为这些副作用与野生型EGFR信号通路的抑制相关(非专利文献8、9和10)。因此，从降低副作用的观点出发，希望对HER2显示出高抑制活性、并且对EGFR等其他激酶的抑制活性低的选择性高的HER2抑制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2015/022926号非专利文献非专利文献1：Oncogene,26,p.6469－6487(2007)非专利文献2：CancerTreatmentReviews,40,p.770－780(2014)非专利文献3：Gene&Cancer,4,p.187－195(2013)非专利文献4：Oncogene,19,p.1647－1656(2000)非专利文献5：Mol.CancerTher.,1,p.85－94(2001)非专利文献6：Oncogene,27,p.4702－4711(2008)非专利文献7：CancerRes.,64,p.3958－3965(2004)非专利文献8：NatureReviewsCancer,6,p.803－812(2006)非专利文献9：ExpertRev.AnticancerTher.,13,p.729－736(2013)非专利文献10：NatureReviewsClinicalOncology,9,p.98－109(2012)
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的课题在于提供一种与EGFR相比能够选择性强地抑制HER2的新型化合物或其盐、以及含有其的医药组合物用于解决课题的手段为了解决上述课题，本专利技术的专利技术人进行了深入研究，结果发现以吡唑并[3，4－d]嘧啶为基本结构的下述式(I)所示的化合物组对HER2表现出优异的抑制活性和激酶选择性，能够有效地用作用于治疗癌的医药，从而完成了本专利技术。本专利技术提供下述〔1〕～〔18〕。〔1〕一种下述通式(I)所示的化合物或其盐，(式中，X表示可以具有取代基的4～10元环的含氮饱和杂环式基团；Y表示－C(R4)＝C(R5)(R6)；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、C6－C14芳香族烃基或4～14元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；W表示－CH2－、氧原子或－NH－；n表示0～2的整数；R1表示可以具有取代基的氨基；R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基或可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以具有取代基的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。)〔2〕如〔1〕所示的化合物或其盐，通式(I)中，X为可以具有卤原子、羟基、氰基、C1－C6烷基或氨基作为取代基的4～10元环的含氮饱和杂环式基团；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基或4～14元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；n为0；R1为氨基。〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的化合物或其盐，通式(I)中，X为可以具有卤原子或C1－C6烷基作为取代基的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；Y为－C(R4)＝C(R5)(R6)；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基、C1－C6烷基、可以被C1－C6烷基取代的氨基、C3－C7环烷基、或具有1个氧原子的单环式的4～6元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；W为－CH2－、氧原子或－NH－；n为0；R1为氨基；R2和R3相同或不同，为氢原子、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基或C6－C14芳香族烃基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以被羟基取代的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；R4、R5和R6相同或不同，为氢原子或可以被二(C1－C6烷基)氨基取代的C1－C6烷基。〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物或其盐，通式(I)中，X为可以具有C1－C6烷基作为取代基的吡咯烷基、或可以具有卤原子作为取代基的哌啶基；Y为－C(R4)＝C(R5)(R6)；R4、R5和R6相同或不同，为氢原子或二甲基氨基甲基。〔5〕如〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物或其盐，通式(I)中，X为吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或氟代哌啶基；Y为R2和R3相同或不同，为氢原子、甲氧基、甲基或苯基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以具有羟基作为取代基的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。〔6〕如〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物或其盐，通式(I)中，X为吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或氟代哌啶基；Y为Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、环丙基或呋喃基，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、吡啶环或二氧戊环；W为－CH2－、氧原子或－NH－；n为0；R1为氨基；R2和R3相同或不同，为甲氧基、甲基或苯基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成羟基氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。〔7〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物或其盐，其为选自下列(1)～本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种下述通式(I)所示的化合物或其盐，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.01 JP 2015-1723541.一种下述通式(I)所示的化合物或其盐，式中，X表示可以具有取代基的4～10元环的含氮饱和杂环式基团；Y表示－C(R4)＝C(R5)(R6)；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、C6－C14芳香族烃基或4～14元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；W表示－CH2－、氧原子或－NH－；n表示0～2的整数；R1表示可以具有取代基的氨基；R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基或可以具有取代基的C6－C14芳香族烃基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以具有取代基的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；R4、R5和R6相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的C1－C6烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：通式(I)中，X为可以具有卤原子、羟基、氰基、C1－C6烷基或氨基作为取代基的4～10元环的含氮饱和杂环式基团；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基或4～14元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；n为0；R1为氨基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：通式(I)中，X为可以具有卤原子或C1－C6烷基作为取代基的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；Y为－C(R4)＝C(R5)(R6)；Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、C2－C6烯基、可以被卤原子取代的C1－C6烷氧基、C1－C6烷基、可以被C1－C6烷基取代的氨基、C3－C7环烷基、或具有1个氧原子的单环式的4～6元环的不饱和杂环式基团，或者，Z1和Z2、或Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、或者5～7元环的饱和或不饱和杂环；W为－CH2－、氧原子或－NH－；n为0；R1为氨基；R2和R3相同或不同，为氢原子、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基或C6－C14芳香族烃基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以被羟基取代的4～8元环的含氮饱和杂环式基团；R4、R5和R6相同或不同，为氢原子或可以被二(C1－C6烷基)氨基取代的C1－C6烷基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：通式(I)中，X为可以具有C1－C6烷基作为取代基的吡咯烷基、或可以具有卤原子作为取代基的哌啶基；Y为－C(R4)＝C(R5)(R6)；R4、R5和R6相同或不同，为氢原子或二甲基氨基甲基。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：通式(I)中，X为吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或氟代哌啶基；Y为R2和R3相同或不同，为氢原子、甲氧基、甲基或苯基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成可以具有羟基作为取代基的氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：通式(I)中，X为吡咯烷基、甲基吡咯烷基、哌啶基或氟代哌啶基；Y为Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、乙烯基、甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、环丙基或呋喃基，或者，Z3和Z4可以分别与所键合的碳原子一起形成苯环、吡啶环或二氧戊环；W为－CH2－、氧原子或－NH－；n为0；R1为氨基；R2和R3相同或不同，为甲氧基、甲基或苯基，或者，R2和R3可以与它们所键合的氮原子一起形成羟基氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐，其为选自下列(1)～(20)的化合物：(1)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(5－溴－4－(2－(二甲基氨基)－2－氧代乙基)－2－甲基苯基)－1H－吡唑并[3，4－d]嘧啶－3－甲酰胺、(2)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(2－氯－4－(2－(二甲基氨基)－2－氧代乙基)－5－甲基苯基)－1H－吡唑并[3，4－d]嘧啶－3－甲酰胺、(3)(R)－1－(1－丙烯酰基哌啶－3－基)－4－氨基－N－(2－氯－4－(2－(二甲基氨基)－2...

【专利技术属性】
技术研发人员：河合祐一，入江弘树，相良武，宫寺和孝，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP