【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化工合成领域，特别涉及一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法。
技术介绍
1、马来酸噻吗洛尔，英文名称timolo maleate,化学名称为：(-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐((s)-1-(tert-butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy)pro pan-2-ol)maleate。分子式：c13h24n4o3sc4h4o4，分子量：432.17。马来酸噻吗洛尔是一种非选择性β-肾上腺能受体阻滞剂，没有明显的内源性拟交感活性和局麻作用，对心肌无直接抑制作用。本品为马来酸噻吗洛尔滴眼剂，对高眼压患者和正常人均有降低眼内压作用。其降低眼内压的确切机理尚不清楚，眼压描记和房水荧光光度研究提示本品的降眼压作用与减少房水生成有关。对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压的疗效。对于某些继发性青光眼，高眼压症，部分原发性闭角型青光眼以及其他药物及手术无效的青光眼，加用本品滴眼可进一步增强降眼压效果。过量应用本品可引起类似全身应用β受体阻断剂的副作用，如头晕，头痛，气短，心动过缓，支气管痉挛及心搏停止。
2、关于噻吗洛尔与相关杂质的合成已有报道，杂质中的马来酸3-硫代噻吗洛尔是噻吗洛尔3号位的氧原子被硫原子取代而生成的杂质，化学名：(-)-1-(叔丁氨基)-3-[(4-吗啉基-1，2，5-噻二唑-3-基)硫]-2-丙醇顺丁烯二酸盐(s)-1-(tert-butylamino)-3-(
技术实现思路
1、本专利技术提出了一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，以合理的合成路线和简单易控的工艺制备马来酸3-硫代噻吗洛尔。
2、一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，该方法包括以下步骤：
3、a.(s)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛脱水缩合，制得第一中间体；
4、b.第一中间体和4-甲基苯磺酰氯发生取代反应，制得第二中间体；
5、c.3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和金属硫化物取代反应，制得第三中间体；
6、d.第二中间体与第三中间体发生取代反应，制得3-硫代噻吗洛尔；
7、e.3-硫代噻吗洛尔与马来酸成盐，制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
8、进一步的，步骤a具体包括：将(s)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛混合加热溶解，继续升温至100-130℃,反应，加入甲苯，降温至60℃以下，缓慢升温至95℃以上，减压蒸馏，除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分。
9、进一步的，将第一中间体和二氯甲烷混合溶解后，滴入三乙胺，加入4-甲基苯磺酰氯，加热进行回流反应，完全反应后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥分离，收取固体物质。
10、进一步的，步骤c具体包括：将3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和二甲基亚砜混合至溶解，加入金属硫化物，保护气体氛围下升温反应。
11、进一步的，所述金属硫化物包括水合硫化钠和/或水合硫化钾。
12、进一步的，步骤d具体包括：将第二中间体和二甲基亚砜混合至溶解，滴入第三中间体溶液，完全反应后，加入水，用乙酸乙酯萃取分液，采用无水硫酸镁蒸干乙酸乙酯，制得3-硫代噻吗洛尔。
13、进一步的，步骤e具体包括：将3-硫代噻吗洛尔和乙醇混合溶解，加入3.55克顺丁烯二酸，加热，完全反应后，加乙醇和乙酸乙酯，低温析出结晶过滤收集固体，加入200毫升乙酸乙酯打浆5h，过滤，收集白色固体，干燥制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
14、本专利技术提供的制备马来酸3-硫代噻吗洛尔杂质的方法路线，具有工艺易控，所制备的马来酸3-硫代噻吗洛尔收率较高，可达到80％以上的摩尔收率。采用本专利技术的方法制备马来酸3-硫代噻吗洛尔，可以为药品研发提供标准样品，为后期药理研究提供原料供给。
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1.一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤a具体包括：将(S)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛混合加热溶解，继续升温至100-130℃,反应，加入甲苯，降温至60℃以下，缓慢升温至95℃以上，减压蒸馏，除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分。
3.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤b具体包括：将第一中间体和二氯甲烷混合溶解后，滴入三乙胺，加入4-甲基苯磺酰氯，加热进行回流反应，完全反应后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥分离，收取固体物质。
4.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤c具体包括：将3-氯-4-吗啉基-1，2，5-噻二唑和二甲基亚砜混合至溶解，加入金属硫化物，保护气体氛围下升温反应。
5.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：所述金属硫化物包括水合硫化钠和/或水合硫化钾。
6.根据权利要求
7.一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤e具体包括：将3-硫代噻吗洛尔和乙醇混合溶解，加入3.55克顺丁烯二酸，加热，完全反应后，加乙醇和乙酸乙酯，低温析出结晶过滤收集固体，加入200毫升乙酸乙酯打浆5h，过滤，收集白色固体，干燥制得马来酸3-硫代噻吗洛尔。
...【技术特征摘要】
1.一种马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤a具体包括：将(s)-(-)-3-叔丁基氨基-1，2-丙二醇和苯甲醛混合加热溶解，继续升温至100-130℃,反应，加入甲苯，降温至60℃以下，缓慢升温至95℃以上，减压蒸馏，除去未反应的苯甲醛、甲苯和少量水分。
3.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤b具体包括：将第一中间体和二氯甲烷混合溶解后，滴入三乙胺，加入4-甲基苯磺酰氯，加热进行回流反应，完全反应后，加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥分离，收取固体物质。
4.根据权利要求1所述的马来酸3-硫代噻吗洛尔的制备方法，其特征在于：步骤c具体包括：将3-氯-4-吗啉基-...
【专利技术属性】
技术研发人员：周德军，王珂洋，盛遵田，张钰滢，
申请(专利权)人：承德医学院，
类型：发明
国别省市：
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