3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成制造技术

本发明专利技术公开了一种3‑溴‑5‑(2‑乙基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑羰基)‑2‑羟基苯甲腈的合成方法，特别是涉及一种式(III)化合物的合成方法，具体涉及步骤A或者步骤B；步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物。

【技术实现步骤摘要】
3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种化合物3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法。
技术介绍
痛风(Gout)是由于人体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代谢性疾病，以尿酸盐沉积在关节等部位而引起的剧烈疼痛为主要特征。当体内血清尿酸水平超过6.8mg/dL时，尿酸盐将在人体组织的滑膜液、外周关节的软骨、耳朵的耳廓和手肘的鹰嘴囊等处出现尿酸单钠盐结晶沉积。当有此类症状时，即可诊断为痛风。URAT1在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1转运作用可降低尿酸重吸收，促进尿酸在肾脏的排泄，而达到降低体内血尿酸水平的效果。3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈是一种具有抑制URAT1转运尿酸能力、同时还可显著增加体内的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于它包括步骤A或者步骤B，/n

【技术特征摘要】
20190119 CN 20191005705631.一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于它包括步骤A或者步骤B，



步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；
步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；



其中，R1为H或C1-3烷基，R2为H、-CN、I或Br，R3为H、I或Br，R4为Cl、Br或I。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物与式(II)化合物的反应温度为75～150℃，优选77～100℃；所述继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF，优选乙酸乙酯。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸氢钠；在步骤A中，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在步骤B中，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍，优选0.5～2.5倍。


5.一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)2-氨基吡啶与酰基化试剂进行酰化反应得到化合物1；
(2)4-甲氧基苯乙酮通过两次卤化反应得到化合物VI；
(3)化合物VI与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；或者化合物VI与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；
(4)化合物VII与氰化物反应生成化合物5；
(5)化合物5先进行脱甲基化反应得到化合物6，再进行溴化反应，得到化合物7；



其中，R5为I或Br，R6为Cl、Br或I。


6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于在步骤(1)中，2-氨基吡啶与酰基化试剂在缚酸剂作用下进行酰化反应得到化合物1，所述酰基化试剂选自丙酸酐或丙酰氯，所述缚酸剂选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基哌啶、碳酸钾或碳酸钠；其反应温度为20～45℃，反应溶剂为二氯甲烷、THF或乙腈。


7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于在步骤(2)中，4-甲氧基苯乙酮在酸性条件下与碘化试剂或溴化试剂在5～25℃下进行卤化反应，得到化合物V；再在酸性或非酸性下与氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂在5～60℃下进行卤化反应，得到化合物VI；所述氯化试剂选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢或磺酰氯，所述碘化试剂选自碘、NIS、碘化钠或碘化钾，所述溴化试剂选自NBS、溴或二溴海因；酸性条件中的酸选自乙酸、对甲苯磺酸、硫酸或甲磺酸；反应溶剂选自水、甲醇、THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚中的一种或几种；优选的，第一次卤化反应的溶剂选自水、甲醇、乙腈或者它们两者或三者的混合溶剂，第二次卤化反应的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸、丙酸、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。


8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物VI与化合物1的反应温度为75～150℃，优选77～100℃；所述继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。


9.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于在步骤(4)中，所述氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌中的一种或几种，优选氰化亚铜；反应溶剂选自NMP、DMF或DMA，优选NMP；反应温度为120～200℃，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：史东方，傅长金，顾杰，张敏，龚维伟，李鹏飞，
申请(专利权)人：江苏新元素医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32