可用于治疗过度增殖性和/或血管生成疾病的酰胺基团取代的咪唑并哒嗪制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的酰胺基团取代的咪唑并哒嗪化合物：其中A、E、R2、R3、R4和n如权利要求中所限定，还涉及制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为单一药物或者与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性和/或血管生成疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及本申请描述和限定的通式(I)的酰胺基团取代的咪唑并哒嗪化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物作为单一药物或者与其它活性成分组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或者预防疾病，具体为过度增殖性和/或血管生成疾病。
技术介绍
本专利技术涉及抑制MKNK1激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和MKNK2激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包括一组由两种基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)编码的通过选择性剪接得到的四种蛋白质。b-型缺少位于C-末端的MAP激酶结合域。MKNK1和MKNK2的催化域非常类似，并且在亚域VII中包含独有的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，其在其它蛋白激酶中通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并且被认为改变ATP结合[Jauch等人，Structure 13，1559-1568，2005以及Jauch等人，EMBOJ25，4020-4032，2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并且被它们激活，但不被JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅被其激活。MKNK1b在所有条件下具有低活性，而MKNK2b具有与ERK或p38MAP激酶无关的基础活性[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。已经证明MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、异质性核RNA-结合蛋白A1(hnRNPA1)、多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子(PSF)、细胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty 2(hSPRY2)[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。eIF4E是在诸多癌症中被扩增的癌基因，并且仅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究所示[Konicek等人，Cell Cycle 7：16，2466-2471，2008；Ueda等人，Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004]。eIF4E在实现细胞mRNA翻译中发挥关键作用。eIF4E结合细胞mRNA的5’端处的7-甲基鸟苷帽，并且将它们递送至核糖体作为eIF4F复合物的一部分，该复合物还包括eIF4G和eIF4A。尽管所有加帽的mRNA需要eIF4E以进行翻译，但mRNA池异常地依赖于升高的eIF4E活性以进行翻译。这些所谓的“弱mRNA”通常由于它们的长且复杂的5’UTR区域而被低效地翻译，并且它们编码在恶性肿瘤所有方面均发挥重要作用的蛋白质，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活蛋白、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人类癌症中被提高，并且直接与疾病进展相关[Konicek等人，Cell Cycle 7：16，2466-2471，2008]。MKNK1和MKNK2是仅有的已知在Ser209处磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化的影响，但已经提出，eIF4E磷酸化促进最终能实现“弱mRNA”更有效地被翻译的多核糖体形成(即，在单个mRNA上的多个核糖体)[Buxade M等人，Frontiers inBioscience 5359-5374，2008年5月1日]。或者，由MKNK蛋白磷酸化eIF4E可促进eIF4E从5’帽释放，以至于48S复合物能沿“弱mRNA”移动，从而定位起始密码子[Blagden SP和WillisAE，Nat Rev Clin Oncol.8(5)：280-91，2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预示了非小细胞肺癌患者的较差预后[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16(1)：240-8，2010]。其它数据表明MKNK1在致癌作用中的功能性作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中的组成性激活的MKNK1(而非激酶失活的MKNK1)的过表达促进了肿瘤形成[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells12，1133-1140，2007]。此外，在乳腺癌中MKNK蛋白增加的磷酸化和活性与HER2的过表达相关[Chrestensen，C.A.等人，J.Biol.Chem.282，4243-4252，2007]。在将Eμ-Myc转基因造血干细胞用于在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成性激活(而非激酶失活)的MKNK1也加速了肿瘤生长。当分析具有S209D突变的eIF4E时，获得了相当的结果。S209D突变模拟了在MKNK1磷酸化位点处的磷酸化。相反，eIF4E的非磷酸化形式减弱了肿瘤生长[Wendel HG等人，GenesDev.21(24)：3232-7，2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂诱导了细胞凋亡并在体外抑制了癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制了实验性B16黑色素瘤肺转移的生长晕以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长，而不影响体重[Konicek等人，CancerRes.71(5)：1849-57，2011]。总之，经由MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化能促进细胞增殖和存活，并对于恶性转化而言至关重要。MKNK活性的抑制可以提供易于掌控的癌症治疗方法。WO2007/025540A2(Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC θ抑制剂。WO2007/025090A2(Kalypsis，Inc.)涉及杂环化合物，其可用作促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)的抑制剂。具体地，WO2007/025090A2特别涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪。WO2007/013673A1(Astellas Pharma Inc.)涉及稠合杂环，其作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)的抑制剂。具体地，WO2007/013673A1特别涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪。WO2007/147646A1(Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪，其作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKC θ抑制剂。WO2008/025822A1(Cellzome(UK)Ltd.)涉及用作激酶抑制剂的二唑并二嗪衍生物。具体地，WO2008/025822A1特别涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪，其用作激酶抑制剂，特别是可诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。WO2008/030579A2(Biogen Idec MA Inc.)涉及白介素-1(IL-1)受体相关性激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。具体地，WO2008/030579A2特别涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪。WO2008/058126A2(Supergen，Inc.)特别涉及咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。WO2009/0601本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述通式(I)为：其中：表示选自以下的基团：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示选自以下的基团：R1‑C≡C‑*、R1‑CH＝CH‑*、R1‑CH2‑CH2‑*或者基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1‑C6‑烷基‑、支链C3‑C6‑烷基‑或者C3‑C6‑环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C10‑环烷基‑、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基‑、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(H)R’、‑C(＝O)N(R’)R”、‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OR’、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R”、‑N(H)C(＝O)R’、‑N(R’)C(＝O)R’、‑N(H)S(＝O)R’、‑N(R’)S(＝O)R’、‑N(H)S(＝O)2R’、‑N(R’)S(＝O)2R’、‑N＝S(＝O)(R’)R”、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、C1‑C6‑卤代烷氧基‑、‑OC(＝O)R’、‑OC(＝O)NH2、‑OC(＝O)NHR’、‑OC(＝O)N(R’)R”、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(＝O)R’、‑S(＝O)2R’、‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2NHR’、‑S(＝O)2N(R’)R”基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、‑C(＝O)R’、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(H)R’、‑C(＝O)N(R’)R”、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R”、‑N(H)C(＝O)R’、‑N(R’)C(＝O)R’、‑N(H)C(＝O)NH2、‑N(H)C(＝O)NHR’、‑N(H)C(＝O)N(R’)R”、‑N(R’)C(＝O)NH2、‑N(R’)C(＝O)NHR’、‑N(R’)C(＝O)N(R’)R”、‑N(H)C(＝O)OR’、‑N(R’)C(＝O)OR’、‑NO2、‑N(H)S(＝O)R’、‑N(R’)S(＝O)R’、‑N(H)S(＝O)2R’、‑N(R’)S(＝O)2R’、‑N＝S(＝O)(R’)R”、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、C3‑C6‑环烷基‑C1‑C6‑烷氧基‑、C1‑C6‑卤代烷氧基‑、‑OC(＝O)R’、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(＝O)R’、‑S(＝O)2R’、‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2NHR’、‑S(＝O)2N(R’)R”、‑S(＝O)(＝NR’)R”基团；或者4‑至7‑元的含氮原子的杂环烷基，其任选被C1‑C6‑烷基‑基团彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基经杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；和所述6‑至10‑元环胺基团任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯基‑、C2‑C6‑炔基‑、C3‑C10‑环烷基‑、4‑至10‑元的杂环烷基‑、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基‑、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基‑、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(H)R’、‑C(＝O)N(R’)R”、‑C(＝O)OR’、‑NH2、‑NHR’、‑N(R’)R”、‑N(H)C(＝O)R’、‑N(R’)C(＝O)R’、‑N(H)C(＝O)NH2、‑N(H)C(＝O)NHR’、‑N(H)C(＝O)N(R’)R”、‑N(R’)C(＝O)NH2、‑N(R’)C(＝O)NHR’、‑N(R’)C(＝O)N(R’)R”、‑N(H)C(＝O)OR’、‑N(R’)C(＝O)OR’、‑NO2、‑N(H)S(＝O)R’、‑N(R’)S(＝O)R’、‑N(H)S(＝O)2R’、‑N(R’)S(＝O)2R’、‑N＝S(＝O)(R’)R”、‑OH、C1‑C6‑烷氧基‑、C1‑C6‑卤代烷氧基‑、‑OC(＝O)R’、‑OC(＝O)NH2、‑OC(＝O)NHR’、‑OC(＝O)N(R’)R”、‑SH、C1‑C6‑烷基‑S‑、‑S(＝O)R’、‑S(＝O)2R’、‑S(＝O)2NH2、‑S(＝O)2NHR’、‑S(＝O)2N(R’)R”、‑S(＝O)(＝NR’)R”基团；R5表示选自氢原子或者C1‑C6‑烷基‑的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4‑、5‑、6‑或者7‑元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、‑CN、C1‑C6‑烷基‑、C1‑C6‑卤代烷基‑、C2‑C6‑烯...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.09 EP 14150554.5;2014.01.09 EP 14150555.21.通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述通式(I)为：其中：表示选自以下的基团：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示选自以下的基团：R1-C≡C-*、R1-CH＝CH-*、R1-CH2-CH2-*或者基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或者C3-C6-环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；或者4-至7-元的含氮原子的杂环烷基，其任选被C1-C6-烷基-基团彼此独立地取代一次或多次，所述杂环烷基经杂环烷基的氮环原子连接至分子的其余部分；和所述6-至10-元环胺基团任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R5表示选自氢原子或者C1-C6-烷基-的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或者7-元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；所述6-或者7-元的杂环烷基任选地还含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C1-C3-烷氧基-C2-C6-烷基-基团；当表示：基团时，n表示0、1、2、3、4或者5的整数；或者当表示选自以下的基团：基团时，n表示0、1、2、3或者4的整数。2.权利要求1的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，所述通式(I)为：其中：表示：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示选自以下的基团：R1-C≡C-*、R1-CH＝CH-*、R1-CH2-CH2-*或者基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或者C3-C6-环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R5表示选自氢原子或者C1-C6-烷基-的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或者7-元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；所述6-或者7-元的杂环烷基任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、一N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基基团；n表示0、1、2、3、4或者5的整数。3.权利要求1或者2的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：表示：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示选自以下的基团：R1-C≡C-*、R1-CH＝CH-*、R1-CH2-CH2-*或者基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或者C3-C6-环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-；R5表示选自氢原子或者C1-C6-烷基-的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或者7-元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；所述6-或者7-元的杂环烷基任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基基团；n表示0、1、2、3、4或者5的整数。4.权利要求1、2或者3的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：表示：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示选自以下的基团：R1-CH2-CH2-*或者基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或者C3-C6-环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基基团；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-；R5表示选自氢原子或者C1-C6-烷基-的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或者7-元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”基团；所述6-或者7-元的杂环烷基任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C3-C10-环烷基-、4-至10-元的杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”基团；R’和R”彼此独立地表示选自以下的取代基：C1-C6-烷基-、C3-C10-环烷基-、C1-C6-卤代烷基基团；n表示0或者1的整数。5.权利要求1、2、3或者4中的任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：表示：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和表示：基团；其中*表示所述基团与分子其余部分的连接点；和R1表示直链C1-C6-烷基-、支链C3-C6-烷基-或者C3-C6-环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；R2表示氢原子；R3表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、-NHR’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基基团；R4表示选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-；R5表示选自氢原子或者C1-C6-烷基-的取代基；或者：R1和R5与它们所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或者7-元的杂环烷基，其任选被选自以下的取代基彼此独立地取代一次或多次：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基-、C3-C10-环烷基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的芳基-、任选被R取代基彼此独立地取代一次或多次的杂芳基-、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-OH、C1-C6-烷氧基-、C1-C6-卤代烷氧基-、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-基团；所述6-或者7-元的杂环烷基任选地含有另外一个选自O、N和S的杂原子；R表示选自以下的取代基：卤素原子、-CN、C1-C6-烷基-、C1-C6-卤代烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：V舒尔策，K艾斯，F普韦勒，L佐恩，D休尔兹勒，P利诺，AM温格纳，K彼得森，U伯默，
申请(专利权)人：拜耳医药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE