用于磁共振成像的新型钆螯合物化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的一类高弛豫性细胞外钆螯合络合物、制备所述化合物的方法、以及该化合物作为MRI造影剂的用途。

A new gadolinium chelate compound for magnetic resonance imaging

The invention relates to a new type of high relaxivity of extracellular gadolinium chelate complexes, methods of preparing the compounds, and the use of the compounds as MRI contrast agent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于磁共振成像的新型钆螯合物化合物
本专利技术涉及专利权利要求中表征的项目，即涉及基于低分子量核多胺的新的高弛豫性(relaxivity)细胞外钆螯合物、制备所述化合物的方法、所述化合物作为MRI造影剂的用途以及它们在哺乳动物体内的用途。
技术介绍
1.前言九种基于钆的造影剂(GBCA)已被批准用于临床使用：钆喷酸二葡甲胺(马根维显)、钆特酸葡甲胺(多它灵)、钆特醇(普海司)、钆双胺(欧乃影)、钆布醇(加乐显)、钆弗塞胺钆塞酸(普美显)、钆贝酸二葡甲胺(莫迪司)和钆磷维塞三钠除了钆塞酸、钆贝酸二葡甲胺和钆磷维塞三钠，GBCA在体内呈现出严格的细胞外被动分布且仅通过肾排泄。钆塞酸和钆贝酸二葡甲胺相比于其他试剂表现出不同的药代动力学曲线。除了细胞外分布，它们被摄取，并且也部分通过肝脏排泄。除了典型的成像潜力(例如中枢神经系统、血管造影术、四肢、心脏、头/面/颈部、腹部和乳房成像)，其还提供由肝细胞中GBCA摄取引起的肝实质的增强引起的肝成像。与其他GBCA相比，钆磷维塞三钠在体内没有被动扩散，并且保留在血管空间中。由与HSA(人血清白蛋白)的可逆结合引起的血管的延长期提供高分辨率MR血管本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，其包括4、5、6、7或8个钆[4,7,10‑三(羧根基甲基)‑1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1‑基]基团，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.06.04 EP 15170658.71.通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，其包括4、5、6、7或8个钆[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]基团，其中：表示选自以下的基团：其中基团a和b彼此独立地表示1或2的整数；和，其中基团*是指所述基团与R1的连接点；R1彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：R3、其中基团*是指所述基团与A的连接点，前提是所述取代基R1中只有一个可表示氢原子；n表示3或4的整数；R2彼此独立地表示氢原子或甲基；R3表示选自以下的基团：其中基团*是指所述基团与该分子剩余部分的连接点；R4彼此独立地表示氢原子或甲基；R5彼此独立地表示氢原子或甲基。2.根据权利要求1的化合物或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，其包括4、5或6个钆[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]基团，其中：表示选自以下的基团：其中基团a和b彼此独立地表示1或2的整数；和，其中基团*是指所述基团与R1的连接点；R1彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：R3、其中基团*是指所述基团与A的连接点，前提是所述取代基R1中只有一个可表示氢原子；n表示3或4的整数；R2彼此独立地表示氢原子或甲基；R3表示选自以下的基团：其中基团*是指所述基团与该分子剩余部分的连接点；R4彼此独立地表示氢原子或甲基；R5彼此独立地表示氢原子或甲基。3.根据权利要求1或2的化合物或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，其包括4、5或6个钆[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]基团，其中：表示选自以下的基团：其中基团a和b表示整数1；和，其中基团*是指所述基团与R1的连接点；R1彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：R3、其中基团*是指所述基团与A的连接点，前提是所述取代基R1中只有一个可表示氢原子；n表示3或4的整数；R2表示氢原子；R3表示选自以下的基团：其中基团*是指所述基团与该分子剩余部分的连接点；R4表示氢原子；R5表示氢原子或甲基。4.根据权利要求1、2或3的化合物或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物，其包括4、5或6个钆[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]基团，其中：表示选自以下的基团：其中基团a和b表示整数1；和，其中基团*是指所述基团与R1的连接点；R1彼此独立地表示氢原子或选自以下的基团：R3、其中基团*是指所述基团与A的连接点，前提是所述取代基R1中只有一个可表示氢原子；n表示3或4的整数；R2表示氢原子；R3表示选自以下的基团：其中基团*是指所述基团与该分子剩余部分的连接点；R4表示氢原子；R5表示甲基。5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其选自：[4,10-双(羧根基甲基)-7-{3,6,10,18,22,25-六氧代-26-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-14-[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]-9,19-双({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14,17,21,24-七氮杂二十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸五钆，[4,10-双(羧根基甲基)-7-{3,6,10,15,19,22-六氧代-23-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,16-双({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}-2-({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)丙酰基]氨基}乙基)-4,7,11,14,18,21-六氮杂二十四烷-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸六钆，[4,10-双(羧根基甲基)-7-{3,6,12,15-四氧代-16-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,9-双({[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14-四氮杂十七烷-2-基}-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸四钆，{4,10-双(羧根基甲基)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-四氧代-16-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,9-双({[({(2R)-2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14-四氮杂十七烷-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基}乙酸四钆，{4,10-双(羧根基甲基)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-四氧代-16-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]-9,9-双({[({(2S)-2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]氨基}甲基)-4,7,11,14-四氮杂十七烷-2-基]-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基}乙酸四钆，[4-(1-{[2-(双{2-[({1,4-双[({2-[4,7,10-三(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]丙酰基}氨基)乙酰基]-1,4-二氮杂环庚烷-6-基}羰基)氨基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]氨基}-1-氧代丙-2-基)-7,10-双(羧根基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酸五钆，2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””',2””””””,2””””””',2”””””””,2”””””””',2””””””””,2””””””””'-{乙烷-1,2-二基氨基甲酰基-1,4-二氮杂环庚烷-6,1,4-三基三[(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚氨基(1-氧代丙-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十八乙酸六钆，2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””',2””””””,2””””””',2”””””””,2”””””””',2””””””””,2””””””””'-(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三基三{羰基-1,4-二氮杂环庚烷-6,1,4-三基双[(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚氨基(1-氧代丙-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]})十八乙酸六钆，2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-{1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四基四[(2-氧代乙烷-2,1-二基)亚氨基(1-氧代丙-1,2-二基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十二乙酸四钆，2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””',2””””””,2””””””',2”””””””,2”””””””',2””””””””,2””””””””'-{3,7,10-三氮杂三环[3.3.3.01,5]十一烷-3,7,10-三基三[羰基(3,6,11,14-四氧代-4,7,10,13-四氮杂十六烷-8,2,15-三基)二-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-10,1,4,7-四基]}十八乙酸六钆，2,2',2”,2”',2””,2””',2”””,2”””',2””””,2””””',2”””””,2”””””'-(3,7,9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3,7-二基双{羰基-1,4-二氮杂环庚烷-6,1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯杰，J洛尔克，CS希尔格，G约斯特，T弗伦泽尔，D苏尔兹尔，J普拉策克，O潘克尼，H皮奇，
申请(专利权)人：拜耳医药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE