前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途制造技术

本申请涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途。本发明专利技术提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。化合物以及其合成可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。在一个或多个实施方案中，本发明专利技术的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α‑,ε‑)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，该二炔残基用于利用点击化学并入两种或更多种抗原结合部分比如PSMA结合的Lys‑Glu脲部分，该一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。

Homologous multivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) and heterologous multivalent inhibitors and their uses

The present application relates to homologous multivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) and heterologous multivalent inhibitors and their uses. The present invention provides two valence ligands and multivalent ligands to improve the affinity and pharmacokinetic properties of urea type PSMA inhibitors. Compounds and their synthesis can be extended to multivalent compounds of other target antigens. Because they exhibit multiple copies of pharmacophore, multivalent ligands can bind to receptors with high activity and high affinity, and thus act as potent inhibitors. In one or more embodiment, the module of the present invention includes a multivalent scaffold based on lysine (alpha, epsilon) two alkyne residues and one or more additional lysine residues, the two alkyne residues for the use of click chemistry into two or more kinds of antigen binding some such as Lys Glu PSMA with urea, the one or more additional lysine residues by radionuclide imaging for treatment and / or radionuclide or by cytotoxic ligand modification for tumor cell killing following.

【技术实现步骤摘要】
前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途本申请是申请日为2012年11月30日，申请号为2012800681632，专利技术名称为“前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途”的申请的分案新申请。相关申请的交叉引用本申请要求2011年11月30日提交的美国临时专利申请号61/565,179的利益，该临时专利申请据此为了所有目的通过引用并入，如同在本文充分陈述一样。政府利益的声明本专利技术用以授予号5RO1CA134675-03和1K25CA148901-01A1的美国政府资助来完成。美国政府具有本专利技术的某些权利。
本申请涉及二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。
技术介绍
今年，前列腺癌(PCa)仅在美国将杀死估计的33,720个男人。整合膜蛋白前列腺特异性膜抗原(PSMA)变得日益公认为用于成像和治疗前列腺癌和其它形式的癌症的可行的靶标。PSMA在PCa和转移瘤中，特别是关于耐去势的形式被明显地过度表达。因此，PSMA可以提供PCa的阴性预后性指示——使得能够区分无痛性疾病与侵略性疾病。成像PSMA还已经提供对雄激素信号传递和关于对紫杉烷治疗的响应的信息的了解。最近，本专利技术人和其他人员已经在PCa的试验模型中使用半胱氨酸-谷氨酸盐脲类或赖氨酸-谷氨酸盐脲类证明了成功的PSMA靶向的放射性核素成像。用那些试剂使放射性核素(11C、125I、18F)经由小辅基附接到半胱氨酸部分或赖氨酸部分。对于大分子片段，比如射电金属(99mTc、68Ga、111In)螯合剂、有机荧光分子、以及纳米粒子，我们已经判定在大分子和赖氨酸部分之间的至少的连接部分(长连接基)利于富有成效的结合。我们还研制出使相继的双模态成像成为可能的PSMA靶向的双(放射性核素和光学)模态成像平台。多种方法已经被报告为利用多价支架来构建分子成像探针。然而，被用来产生它们的化学反应可变得复杂，当双官能的螯合剂必须被分别附接到多聚化的构造以引入放射性核素例如用于成像时，甚至更是如此。虽然，用于PSMA靶向的、近红外的成像剂的多聚化概念已经被提出用于体外细胞的结合研究，但据我们所知，多价的PSMA结合剂还未曾显示出在体内成功地成像PSMA。因此，仍然存在需要：提供用于产生用于PSMA和其它靶标物质的多聚体呈现以靶向体内的抗原的支架的更好并且更便利的方法，所述其它靶标物质包括相比于相应的单体的二价形式和多价形式。
技术实现思路
根据一个或多个实施方案，本专利技术提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。我们所采用的策略可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。在一个或多个实施方案中，本专利技术的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α-,ε-)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，所述二炔残基用于利用点击化学并入PSMA结合的Lys-Glu脲部分，所述一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。在实施方案中，二价试剂在表达PSMA的组织中具有延长的生物半衰期和增强的特异性结合以及保留。根据实施方案，本专利技术提供式I的化合物：其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；其中m是2至16；其中R1是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：其中W是C1至C10烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C8至C20烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体，并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。根据另一实施方案，本专利技术提供式II的化合物：其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体；并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。根据另外的实施方案，本专利技术提供式VI的化合物：其中R1是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：其中W是C1至C10烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C8至C20烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下结构的化合物：

【技术特征摘要】
2011.11.30 US 61/565,1791.一种具有以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐、或立体异构体。2.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或立体异构体，以及药学上可接受的载体。3.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、或立体异构体，以及至少一种或多种其它的生物活性剂。4.一种药物组合物，所述药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁·吉尔伯特·波姆珀，S·雷，罗尼·C·米斯，哈桑·夏拉尔，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，马丁·吉尔伯特·波姆珀，S·雷，罗尼·C·米斯，哈桑·夏拉尔，
类型：发明
国别省市：美国,US