制备考布曲钙的方法技术

本发明专利技术提供了一种使用钆布醇的中间体(butrol)而不是使用高纯钆布醇制备高纯考布曲钙的新方法。本发明专利技术能够通过简单并且保护生态环境的工艺以高产率获得高纯考布曲钙，并且因此可以容易地被大量生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备考布曲钙的方法
本专利技术涉及一种制备考布曲钙(calcobutrol)的新方法。尤其是，本专利技术涉及一种通过简单的工艺来制备高纯考布曲钙的方法。
技术介绍
在含钆造影剂的领域中，钆布醇(gadobutrol)以商品名加乐显(Gadovist)或Gadavist在全世界各地商业销售。钆布醇是钆(III)和大环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的非离子络合物，并且用于缩短临床推荐剂量下组织水中质子的弛豫时间。然而，在大部分含钆造影剂(包括钆布醇)中，已经知道在此以钙络合物的形式使用过量的形成络合物的配体是有利的。所述钙络合物(例如通过经与来自玻璃的杂质离子再络合来储存多年)起防止游离钆从制剂中释放的作用。由以下化学式1表示的考布曲钙是钙和10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(butrol)的络合物，并且能够防止游离钆从钆布醇中释放，从而解决钆离子的毒性问题，并且作为添加剂(考布曲钙钠盐)包含在Gadovist中。[化学式1]考布曲钙的合成在文献(Inorg.Chem.1997,36,6086-6093)中详细描述。然而，在上述文献中公开的工艺没有提供具有高纯度的考布曲钙。当忠实地重现上述文献方案3的工艺时，获得通过HPLC(固定相：SHANDON的Hypersil苯基(5μm)；流动相：乙腈/硼酸盐缓冲剂(pH8)(体积比20/100)；检测：UV检测器(200nm)；注射体积：10μL)具有大约90％纯度的物质。与此同时，在钆布醇的合成路线中可获得的配体(butrol)不能通过结晶纯化，使得不可能获得将其直接转移至钙络合物所需的高纯度。可以通过在butrol和钆反应后在离子交换柱中纯化后非常有效的结晶获得超高纯度(>99.7％)的中性钆络合物，即钆布醇。然而，由于额外的酸官能性，考布曲钙不容易纯化。因此，在纯化方面，认为由butrol直接制备考布曲钙的路线不适合。以解决上述问题为目的，韩国专利申请公开第2011-0058746号公开了一种制备高纯考布曲钙的方法，其包括解络已经获得的钆布醇，用作原材料，除去钆离子以产生butrol，然后使butrol与钙络合。然而，上述专利的方法是有问题的，因为钆布醇在考布曲钙的合成中用作中间体，从而抵消经济效益，并且使制备工艺复杂化。因此，需要开发一种通过简单、经济和温和的制备过程以高产率来制备高纯考布曲钙的新方法。
技术实现思路
技术问题因此，本专利技术意欲提供一种制备考布曲钙的方法，其与包括制备高纯钆布醇然后从所述钆布醇中除去钆离子的现有考布曲钙合成法相比是简单的，并且是经济和温和的，这是因为与使用钆布醇的中间体时相比，可以以高纯度获得考布曲钙。技术方案为了实现本公开的目的，本公开提供了一种用于制备考布曲钙的新方法。本公开所述的方法包括：(S1)通过使用下式2的化合物或其盐制备下式3的化合物；(S2)通过使用所述式3的化合物制备下式4的化合物；和(S3)通过使用所述式4的化合物制备下式1的化合物。[式1][式2][式3][式4]{其中，R是C1-C4的直链或支链烷基}以下将更全面地描述每个步骤。(S1)：羧甲基化关于本公开所述的制备方法，所述(S1)步骤涉及一种通过使所述式2的化合物或其盐与下式5的化合物反应(即羧甲基化)而制备所述式3的化合物。[式5]{其中，R是C1-C4的直链或支链烷基，并且X是卤素、TsO-或MsO-}在本公开的一些实施方式中，所述(S1)步骤中的式2的化合物或其盐可以是下式6的4盐酸盐。[式6]并且，在本公开的一些实施方式中，所述(S1)步骤中的式3的化合物可以是下式7的化合物，其中，R是叔丁基。[式7]此外，在本公开的一些实施方式中，所述式5的化合物可以是下式8的化合物，其中，X是Br，并且R是叔丁基。[式8]在所述(S1)步骤中，所述反应可以在通常用于烷基化(即羧甲基化)反应的有机溶剂的存在下进行。优选地，所述有机溶剂可以是水和C4-C11醚的混合溶剂，并且更优选地，所述有机溶剂可以是水和四氢呋喃(THF)的混合溶剂，但不限于上述。此外，所述反应可以在碱的存在下，具体地，在无机碱的存在下进行。优选地，所述碱可以是弱碱，如碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物，并且更优选地，所述碱可以是碳酸钾，但不限于上述。所述(S1)步骤中的反应可以在50℃至80℃下，优选在65℃至70℃下，并且更优选在63℃至68℃下进行，但不限于上述。根据本公开的一些实施方式，所述(S1)步骤可进一步包括式3的化合物的结晶过程。用于所述结晶过程的结晶溶剂可以是二氯甲烷、C4-C11醚、C4-C8烷烃或它们的混合物，并且优选使用二氯甲烷和正己烷的混合物。可以通过(S1)产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.7％以上高纯度的所述式3的化合物。(S2)：酸水解在根据本专利技术所述的制备方法中，步骤(S2)通过使具有高纯度的化学式3的化合物经过酸水解来制备高纯度的化学式4的化合物(butrol)。所述酸水解可以通过使用酯化合物酸水解的一般反应条件而进行。优选地，所述酸水解可以通过将稀盐酸溶液或稀硫酸溶液加入到所述式3的化合物中而进行。此外，所述酸水解可以在50℃至70℃下，优选在55℃至65℃下，并且更优选在57℃至63℃下进行，但不限于上述。在本公开的一些实施方式中，所述(S2)步骤可包括通过使用树脂的式4的化合物的纯化过程。此外，根据本公开的一些实施方式，所述(S2)步骤可进一步包括结晶过程。用于所述结晶过程的溶剂可以是甲醇、丙酮或它们的混合物，并且优选使用甲醇和丙酮的混合溶剂。通过(S2)可以产生90％以上，优选95％以上，并且更优选98％以上高纯度的所述式4的化合物(butrol)。步骤(S3)：钙络合物的形成关于本公开所述的制备方法，所述(S3)步骤涉及通过使(S2)步骤中制备的高纯度的式4的化合物(butrol)与钙离子源反应而制备作为钙络合物的考布曲钙。所述钙离子源可包括能够提供钙离子的任意类型的化合物，并且优选包括，但是不局限于，碳酸钙、氯化钙、草酸钙、磷酸钙或氢氧化钙。所述(S3)步骤中的反应可以在80℃至100℃下，优选在85℃至95℃下，并且更优选在87℃至93℃下进行，但是不限于上述。所述(S3)步骤可进一步包括考布曲钙的结晶过程。通过所述(S3)步骤可以产生99％以上，优选99.5％以上，并且更优选99.9％以上高纯度的所述式1的化合物(考布曲钙)。在本公开的一些实施方式中，考布曲钙可以通过由以下方案1表示的方法来制备。[方案1]有益效果根据本专利技术，与现有钆布醇合成法不同，所述制备方法在反应路线中不含有钆布醇，因此避免需要处理有毒的钆，并且反应过程非常温和。此外，与现有合成法不同，本专利技术所述的制备方法能够仅通过简单工艺而获得高纯度的考布曲钙，并且因此适合于大量生产。具体实施方式以下将参考所附实施例更全面地描述本公开。然而，本公开可以以许多不同形式体现，并且不应当解释为局限于在此说明的实施例。此外，除非另有说明，以下公开的试剂和溶剂购自韩本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备考布曲钙的方法，其包括：(S1)通过使用下式2的化合物或其盐制备下式3的化合物；(S2)通过使用所述式3的化合物制备下式4的化合物；和(S3)通过使用所述式4的化合物制备下式1的化合物：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.17 KR 10-2014-01235321.一种制备考布曲钙的方法，其包括：(S1)通过使用下式2的化合物或其盐制备下式3的化合物；(S2)通过使用所述式3的化合物制备下式4的化合物；和(S3)通过使用所述式4的化合物制备下式1的化合物：[式1][式2][式3][式4]{其中，R是C1-C4的直链或支链烷基}。2.根据权利要求1所述的方法，所述(S1)步骤包括在水和C4-C11醚的混合溶剂以及无机碱的存在下使所述式2的化合物与下式5的化合物反应：[式5]{其中，R与权利要求1相同，并且X是卤素、TsO-或MsO-}。3.根据权利要求2所述的方法，所述醚是四氢呋喃(THF)。4.根据权利要求2所述的方法，所述无机碱是碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物。5.根据权利要求2所述的方法，所述(S1)步骤进一步包括结晶过程。6.根据权利要求5所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：林根兆，张淳基，边昌镐，尹会镇，金彣洙，
申请(专利权)人：ST制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR