制备钆布醇的方法技术

本发明专利技术提供了一种新颖的制备高纯度钆布醇或其水合物的方法。与常规的合成钆布醇的方法不同，本发明专利技术的制备方法能够通过原位形成钆络合物而无需纯化布醇中间体来简化工艺，并且能够省去树脂纯化过程。另外，本发明专利技术的制备方法仅通过上述简单的方法即能以高收率生产高纯度的钆布醇或其水合物，从而能够有益地用于大批量生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备钆布醇的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年8月23日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请No.10-2018-0098501的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及一种制备钆布醇及其水合物的方法。具体地，本专利技术涉及一种通过以与常规合成方法不同的高标准管理其中间体纯度来以高收率制备钆布醇的方法，以及通过其简化的合成步骤以较低的成本制备钆布醇的方法。
技术介绍
在含钆的造影剂领域中，钆布醇已经以Gadovist或Gadavist的商品名在全球市场上公开。由如下式1表示的钆布醇是外消旋体，并且是微环配体10-(2,3-二羟基-1-(羟甲基)丙基)-1,4,7,10-四氮杂环癸烷-1,4,7-三乙酸(布醇)和钆(III)的非离子络合物，其导致质子在组织水中的弛豫时间减少(尤其是在临床推荐剂量下)。[式1]合成钆布醇的方法在Inorg.Chem.1997,36,6086-6093中的三个路径中(方案1-3)进行了具体描述。然而，在以上文献中，方案3的路径由于其低收率而不适用于大规模生产，并且当通过HPLC测量时产生纯度约为90％的钆布醇(固定相：SHANDON的Hypersil苯基(5μm)；流动相：乙腈/硼酸盐缓冲液(pH8)(体积比为20/100)；检测：UV检测器(200nm)；注入体积：10μl)。相反，方案1的缺点在于大量树脂用于纯化，并且因此需要诸如塔等的专用设施。因此，方案1的方法由于成本增加而难以应用于大规模生产。另外，方案2具有低收率且纯度差的问题。ICH指南等国际标准建议将杂质含量控制在0.1％以下，因此，为了作为药物投放在市场中，优选将钆布醇制成99.9％或更高的超高纯度。然而，以上文献中公开的方法涉及复杂的过程，并且不能产生高纯度的钆布醇。因此，需要开发一种新颖的方法，该方法通过简单的制备过程而不需要复杂的纯化过程以高收率制备高纯度的钆布醇，因而在大规模生产方面是有利的。[相关技术文献][专利文献]韩国注册专利公开No.10-1653064。[非专利文献]Inorg.Chem.1997,36,6086-6093。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的是提供一种制备高纯度的钆布醇或其水合物的方法，该方法仅通过简单且平稳的工艺就可以通过高标准地管理其中间体的纯度来以高收率和低成本制备高纯度的钆布醇或其水合物。技术方案为了实现本专利技术的目的，本专利技术可以提供一种新颖的制备钆布醇或其水合物的方法。具体地，本专利技术的制备方法可以包括以下步骤：(S-1)使如下式3的化合物或其盐经受羧甲基化反应以制备如下式2的化合物；并且(S-2)使所述式2的化合物经受碱性水解并原位形成钆络合物，以制备如下式1的化合物：[式1][式2][式3]在以上公式中，R是C1-C4直链或支链烷基。在下文中，所述方法会针对每个步骤详细描述。在本说明书中，术语“水合物”可以指其中活性成分和水通过非共价分子间力彼此结合的物质，并且可以包括化学计量或非化学计量的量的水。以1mol的活性成分计，水合物可以以约0.25mol至约10mol的比例包含水，并且优选地可以是包含1mol的水的一水合物，但不限于此。在本说明书中，术语“盐”可以指通过酸和碱之间的中和反应产生的化合物。在本专利技术中，盐可以包括可以通过常规方法制备的盐，并且可以指由游离酸形成的酸加成盐。例如，本专利技术的盐的类型可以包括由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸等制备的有机酸盐；由甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等，但并不限定于此。在本说明书中，术语“羧甲基化”可以表示在基质和羧甲基之间形成固有键。在本说明书中，术语“碱性水解”可以指在碱的存在下进行的水解，其本质上是在化学反应期间由水分子的作用引起的分解反应。在本专利技术中，上述术语可以指皂化反应，其为酯的碱性水解反应。在本说明书中，术语“原位”可以表示反应在一个容器中发生。通常，当在一个腔室中连续进行两个或更多个过程时，俗称它是原位反应。本专利技术涉及一种在发生碱性水解反应后原位形成钆络合物的专利技术。在本说明书中，术语“络合物”可以表示几个其他原子、离子、分子、原子团等在围绕一个或更多个原子或离子的方向上三维配位从而形成一个原子团。特别地，中心原子是金属或类似金属元素的络合物可以称为金属络合物。本专利技术涉及一种制备中心原子为钆的式1所示的金属络合物的方法。在本说明书中，术语“Cx-Cy”可以指具有x或更多个且具有y或更少个碳原子的官能团。步骤(S-1)：羧甲基化反应在本专利技术的制备方法中，步骤(S-1)涉及羧甲基化反应，其中通过使用如下式3的化合物或其盐作为起始原料来制备如下式2的化合物。[式2][式3]R为如上定义。根据本专利技术的一个具体实施方案，在步骤(S-1)中，可以通过在碱存在下使所述式3的化合物或其盐与如下式4的化合物反应来制备所述式2的化合物：[式4]在如上式4中，R为如上定义，和X是卤素、TsO-或MsO-。在本说明书中，术语“卤素”可以代表元素周期表的第17族元素，并且可以包括例如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在本说明书中，术语“TsO-”可以被称为甲苯磺酸根，并且可以由对甲苯磺酸的阴离子(CH3C6H4SO3-)来表示。甲苯磺酸根可以如上所述缩写为TsO-，或者可以称为对甲苯磺酸的酯，并且可以用作有机反应中的良好的离去基团。在本说明书中，术语“MsO-”可以被称为甲磺酸根，并且可以由甲磺酸(CH3SO3H)的阴离子(CH3SO3-)来表示。甲磺酸酯可以如上所述缩写为MsO-，或者可以称为甲磺酸的酯，并且可以用作有机反应中的良好的离去基团。根据本专利技术的一个具体实施方案，如上式3的化合物的盐可以为如下式3-1的4盐酸盐。[式3-1]另外，根据本专利技术的一个具体实施方案，如上式2的化合物可以是如下式2-1的化合物，其中R为叔丁基。[式2-1]根据本专利技术的一个具体实施方案，上述步骤(S-1)可以使用水、C1-C4醇或其混合溶剂。上面使用的混合溶剂可以优选地包括水和异丙醇的混合溶剂，更优选包含水和异丙醇的体积比(v/v)为1:2至1:5的混合溶剂，但不限于此。在本说明书中，术语“醇”可以指其中羟基与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备钆布醇或其水合物的方法，所述方法包括：/n(S-1)使如下式3的化合物或其盐经受羧甲基化反应以制备如下式2的化合物；和/n(S-2)使所述式2的化合物经受碱性水解并原位形成钆络合物，以制备如下式1的化合物：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180823 KR 10-2018-00985011.一种制备钆布醇或其水合物的方法，所述方法包括：
(S-1)使如下式3的化合物或其盐经受羧甲基化反应以制备如下式2的化合物；和
(S-2)使所述式2的化合物经受碱性水解并原位形成钆络合物，以制备如下式1的化合物：
[式1]



[式2]



[式3]



其中，在上述式2中，
R是C1-C4直链或支链烷基。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述(S-1)中，在碱存在下使所述式3的化合物或其盐与如下式4的化合物反应：
[式4]



其中，
R是C1-C4直链或支链烷基，和
X是卤素、TsO-或MsO-。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S-1)中的所述式3的化合物的盐为如下式3-1的4盐酸盐：
[式3-1]





4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S-1)中的所述式2的化合物为如下式2-1的化合物：
[式2-1]





5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S-1)在水、C1-C4醇或其混合溶剂中进行。


6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述混合溶剂为水和异丙醇的混合物。


7.根据权利要求2所述的方法，其中，所述碱为无机碱。


8.根据权利要求7所述的方法，其中，无机碱为碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)，碳酸氢钾(KHCO3)或其混合物。


9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述(S-1)进一步包括结晶过程。


10.根据权利要求9所述的方法，其中，结晶中使用的溶剂为二氯甲烷、C3-C12酯或其混合物。


11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述混合物为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物。

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【专利技术属性】
技术研发人员：边昌镐，尹会镇，金彣洙，郑盛寿，朴钟文，李晙源，禹锡勋，张淳基，
申请(专利权)人：ST制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR