新的核苷或核苷酸衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的核苷或核苷酸衍生物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐；以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的核苷或核苷酸衍生物及其用途
相关申请的交叉引用本申请要求于2018年1月24日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0009009号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。本公开涉及新的核苷或核苷酸衍生物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐；以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物及其用途。
技术介绍
核苷或核苷酸衍生物已用于病毒感染或癌症相关疾病的临床治疗。据报道吉西他滨具有抗RNA病毒(例如流感病毒、肠病毒、SARS和MERS冠状病毒)和逆转录病毒(例如人类免疫缺陷病毒)的抗病毒活性(Clouser等人，2012；Kang等人，2015；deWilde等人，2014)。作为基于细胞的抗病毒测试的结果，吉西他滨对流感病毒(甲型和乙型)、肠病毒(柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒)和冠状病毒科(冠状病毒)显示出广泛的疗效。然而，已观察到对培养的细胞的广泛毒性，并且在用于流感病毒感染的Madin-Darby犬肾细胞(MDCK，衍生自犬肾细胞)的情况下，当以100μM的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180124 KR 10-2018-00090091.一种由以下化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



在化学式1中，
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2是氢或卤素；
R3是杂芳基或杂环基(其中所述杂芳基或杂环基是未被取代的，或者所述杂芳基或杂环基的1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟烷基、C1-6二羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基)，
R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；所述杂芳基是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；
所述环烷基和所述杂环基中的每一个任选地被C1-6烷基、羟基、氧代、C1-6羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和所述杂芳基中的每一个任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、吡嗪基、羟基、氧代、硝基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷基磺酰基中的一个至三个取代。


2.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2是氢或卤素；
R3是杂芳基或杂环基(其中所述杂芳基或杂环基是未被取代的，或者所述杂芳基或杂环基的1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C1-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基)，
R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基或杂芳基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；所述杂芳基是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；
所述环烷基和所述杂环基中的每一个任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、C1-4烷基甲酰基、羧基、C1-4烷基羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和所述杂芳基中的每一个任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、吡嗪基、羟基、氧代、硝基、甲酰基、C1-4烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基或C1-4烷基磺酰基中的一个至三个取代。


3.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基(其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基是未被取代的，或者其1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C1-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基)；
所述芳基为苯基；
所述杂环基是四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二氧代四氢苯硫基、二氧代硫杂环戊基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或氧代噁唑烷基；
所述杂芳基是四唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂吲哚基；
所述环烷基和杂环基中的每一个任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、卤素或C1-4卤代烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基或氧代中的一个至三个取代。


4.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y是氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或-NHC(O)R3，其中氧代吡咯烷基和氧代咪唑烷基是未被取代的，或者其1至3个氢被选自由氟、甲基和三氟甲基组成的组中的取代基取代；
R2为氢或氟；和
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基(其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未被取代的，或1至4个氢被选自由氟、氯、甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、三氟甲基和苯基组成的组中的取代基取代)。


5.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y为氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、烟酰氨基、吡啶甲酰氨基、氟代烟酰氨基、甲基烟酰氨基、哒嗪基羰基氨基、氟吡啶甲酰氨基、甲基吡啶甲酰氨基或三氟甲基烟酰氨基。


6.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
化学式1的化合物选自由以下组成的组：
1)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
2)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
3)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-氟代烟酰胺；
4)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺；
5)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
7)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
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【专利技术属性】
技术研发人员：金庆镇，金美贤，金旭镒，高润瑛，南炛廷，方荧泰，申珍洙，尹志惠，张礼镇，
申请(专利权)人：ST制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR