做为抗癌剂的环二核苷酸制造技术

技术编号：26263844 阅读：53 留言：0更新日期：2020-11-06 18:04

本发明专利技术涉及如下所示的式I化合物、式II化合物和式III化合物以及包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物及使用所述组合物治疗各种病症的方法，式I化合物、式II化合物和式III化合物中所有取代基在本文中定义。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】做为抗癌剂的环二核苷酸相关申请的交叉引用本申请主张2018年2月13日提交的美国临时申请第62/629956号的权益，其公开内容以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术提供新颖的化合物、包含所述化合物的药物组合物，及使用它们例如治疗或预防某些癌症的方法，及其治疗用途。
技术介绍
免疫疗法是快速扩展的医学治疗领域，其中出于积极治疗效果的目的而故意活化、抑制或以其他方式调节患者的免疫系统。免疫疗法剂包括诸如细胞、抗原、抗体、核酸、蛋白质、肽、天然存在的配体和合成制备分子的事物。细胞因子是已知作用为经由复杂信号传导网络引起免疫应答的小糖蛋白分子。已探索细胞因子作为免疫疗法剂，但其直接给药由于许多因素而受阻，包括其在血液中的较短半衰期，其仅可用频繁且通常较高的剂量进行补偿。一种高度有前景的方法为细胞因子诱导，其中用触发患者身体中一或多种治疗上有益细胞因子产生的免疫调节剂来治疗该患者。一种用于产生细胞因子的药物为衔接蛋白STING(干扰素基因的刺激剂；也称为MPYS、TMEM173、MITA和ERIS)。STI...

【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180213 US 62/629,956;20190211 US 16/272,1721.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体

其中
X独立地为O或S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
或两个R5基团可一起形成5元至6元碳环或杂环基团；
或R5和R6可一起形成5元至6元碳环或杂环基团；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式I

其中
X为S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式I

其中
X为O；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X独立地为O或S；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为S；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为O；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X独立地为O或S；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为F；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X独立地为O或S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为O；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X独立地为O或S；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为S；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
X为O；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

其中
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R3为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R3a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R3和R3a可一起形成3元至4元碳环；或
R3和R3a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3。

22.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式

23.一种根据权利要求1所述的化合物的药学上可接受的盐，所述化合物具有下式

24.一种式II化合物

其中
X独立地为O或S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R4a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R4和R4a可一起形成3元至4元碳环；或
R4和R4a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
或两个R5基团可一起形成5元至6元碳环或杂环基团；
或R5和R6可一起形成5元至6元碳环或杂环基团；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R9为H、卤素或甲基；
Y为CRa或N；
m为0、1、2或3；
n为0或1。

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有式II

其中
X为S；
X1、X2、X3和X4各自独立地为O或NH；
R1和R2各自独立地为

其限制条件为R1和R2中的一个必须为

Z1为N或CRa；
Z2为NRb；
Ra为H、卤素、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Rb为H、经0至6个R5取代的C1-6烷基、经0至6个R5取代的C3-6环烷基、-C(O)Ra1、-C(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
Ra1为H、C1-3烷基或C3-6环烷基；
R4为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；
R4a为H、CH3、卤素、-NRa1Ra1或ORa1；或
R4和R4a可一起形成3元至4元碳环；或
R4和R4a可一起形成C＝CH2取代基；
R5为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R5a为H或C1-3烷基；
R6为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2Ra1、-NRa1S(O)2NRa1Ra1、-S(O)Ra1、-S(O)NRa1Ra1、-S(O)2Ra1或S(O)2NRa1Ra1；
R8为H、卤素、C1-3烷基、CN、NO2、OH、ORa1、SRa1、-C(O)NRa1Ra1、-COORa1、-OC(O)Ra1、-OC(O)NRa1Ra1、-NRa1Ra1、-NRa1C(O)Ra1、-NRa1COORa1、-NRa1C(O)NRa1Ra1、-NRa1S(O)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·E·芬克，D·S·多德，赵玉芬，L·Y·秦，Z·鲁安，L·S·哈里克里施南，M·G·卡马乌，S·J·沃克，陈利冰，P·K·帕克，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US

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