用于癌症患者分级和癌症治疗的化合物、组合物和方法技术

本发明专利技术的特征在于提供改善的化合物，尤其是以下化合物，使用与药物敏感性相关联的生物标记(例如，PDE3A，SLFN12和/或CREB3L1)鉴别患有癌症的患者，随后用本发明专利技术药剂(例如，本文讨论的化合物1‑6)治疗经分级的患者群的方法。

Compounds, compositions and methods for grading cancer patients and cancer treatment

The invention is characterized by providing improved compounds, in particular the following compounds, using biomarkers associated with drug susceptibility (e.g., PDE3A, SLFN12 and/or CREB3L1) to identify patients with cancer, and subsequently using the pharmaceuticals of the invention (e.g., compounds 1 6 discussed herein) to treat a graded patient population.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症患者分级和癌症治疗的化合物、组合物和方法相关申请的交叉引用本申请要求2015年2月5日提交的美国临时申请No.62/291,935的优先权和利益，将其公开以其整体在此引入作为参考。在联邦政府资助的研究下进行的专利技术的权利声明本专利技术是在政府支持下根据美国国立卫生研究院授予的批准号3U54HG005032进行的。政府对本专利技术享有一定的权利。
技术介绍
癌症每年导致美国超过550,000人死亡，全球超过800万人死亡。新的药物，包括小分子、影响组织特异性生长要求的分子以及免疫调节剂，已被证明有益于癌症具有独特基因组突变或其他特征的患者亚组。不幸的是，许多癌症患者仍然没有有效的治疗选择。鉴定新的抗癌剂的一种方法是进行表型筛选，以发现在癌细胞系之间显示出强选择性的新型小分子，然后通过预测化学基因组学来鉴定与药物反应相关的细胞特征。在20世纪90年代，Weinstein及其同事证明，化合物的细胞毒性特征可用于鉴定与药物敏感性相关的细胞特征，如基因表达谱和DNA拷贝数。近年来，通过对大批量细胞系的自动化高通量化学敏感性测试以及细胞系的全面基因组和表型表征，鉴定介导其对小分子的响应的癌细胞系的特征的能力大大增加。小分子敏感性的表型观察可以与表达模式或体细胞改变相关联，如在曲妥单抗敏感的HER2扩增的乳腺癌或埃罗替尼敏感的EGFR突变肺癌的情况中。Savai等(ExpertOpiniononinvestigationalDrugs，Vol.19，issue1,2010，p.117-131)指出，用磷酸二酯酶抑制剂靶向癌症可能是治疗癌症的有前途有前途的方法。然而，几种磷酸二酯酶抑制剂已被批准用于临床治疗，包括用于心血管适应症和抑制血小板凝血的PDE3抑制剂米力农、西洛他唑和左西孟旦，以及用于血小板增多症的PDE3抑制剂阿那格雷，但无癌症适应症。PDE抑制剂最近的质量评价(NatureReviewsDrugDiscovery13,290-314，(2014))几乎没有提到癌症。从WO2014/164704中已知一些用于治疗癌症的新型PDE3抑制剂。在分子水平上表征恶性肿瘤的方法可用于对患者进行分级，从而快速指导他们进行有效的治疗。迫切需要用于预测患有癌症的受试者的响应性的改进方法。
技术实现思路
如以下所述，本专利技术涉及鉴定患有癌症(例如本文所述的癌症类型)的患者的方法，所述癌症对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂(例如，化合物1-6)的治疗敏感，其通过在衍生自该患者的癌细胞中检测PDE3A和Schlafen12(SLFN12)多核苷酸或多肽的共表达和/或CREB3L1多核苷酸或多肽表达减少的缺失。在一方面，本专利技术提供杀死所选择的对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂有响应的癌细胞或减少其存活的方法，其包括将细胞与具有以下结构的一种或多种PDE3A调节剂接触从而减少癌细胞的存活，所述调节剂为：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6:其中所选择的细胞相对于参照具有增加水平的PDE3A或Schlafen12(SLFN12)多肽或多核苷酸或其组合。在另一方面，本专利技术提供在受试者中减少癌细胞增殖的方法，所述受试者为预先经选择的患有对一种或多种具有以下结构的PDE3A调节剂有响应的癌症:包括向受试者给药所述PDE3A调节剂从而减少所述受试者中的癌细胞增殖，其中所述受试者预先通过检测相对于参照，PDE3A或Schlafen12(SLFN12)多肽或多核苷酸水平的增加或其组合而选择。在另一方面，本专利技术提供鉴定患有对PDE3A调节有抗性的癌症的受试者的方法，该方法包括在受试者的生物样品中检测CREB3L1或SLFN12多肽或多核苷酸水平相对于参照的降低，从而鉴定所述受试者为患有对PDE3A调节有抗性的癌症。在另一方面，本专利技术提供鉴定患有对PDE3A调节有抗性的癌症的受试者的方法，该方法包括检测在受试者的生物样品中CREB3L1多肽或多核苷酸水平相对于参照的减少，从而鉴定所述受试者为患有对PDE3A调节有抗性的癌症。在另一方面，本专利技术提供用于鉴定患有对PDE3A调节有抗性的癌症的受试者的试剂盒，其包含结合CREB3L1多肽或多核苷酸的捕获试剂。在具体实施方案中，所述试剂盒包含结合SLFN12多肽或多核苷酸的捕获试剂。在一方面，本专利技术提供具有以下结构的化合物:或其药学上可接受的盐、或前药。在另一方面，本专利技术提供包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和具有以下结构的化合物的药物组合物：或其药学上可接受的盐、或前药。在另一方面，本专利技术提供治疗高增生性疾病，特别是癌症的方法，包括向需要的受试者给药具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、或前药。在另一方面，本专利技术提供治疗高增生性疾病，特别是癌症的方法，包括向需要的受试者给药具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、或前药，其中所述癌症对PDE3A调节剂有响应。在另一方面，本专利技术提供治疗高增生性疾病，特别是癌症的方法，包括向需要的受试者给药具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、或前药，其中所述受试者已被诊断为患有对PDE3A调节剂有响应的癌症。在另一方面，本专利技术提供治疗高增生性疾病，特别是癌症的方法，包括向需要的受试者给药具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐、或前药，其中所述癌症为骨癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头与颈癌、造血细胞癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、泌尿道癌。在另一方面，本专利技术提供在预先经选择对PDE3A调节剂有响应的受试者中减少癌细胞增殖的试剂盒，其包含具有以下结构的化合物:或其药学上可接受的盐、或前药。在另一方面，本专利技术提供PDE3A调节剂在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述PDE3A调节剂为具有以下结构的化合物:或其药学上可接受的盐、或前药。在另一方面，本专利技术提供用于治疗癌症的PDE3A调节剂，其中所述PDE3A调节剂为具有以下结构的化合物:或其药学上可接受的盐、或前药。在其它实施方案中，本专利技术提供用于治疗癌症的PDE3A调节剂，其中所述PDE3A调节剂为具有以下结构的化合物:或其药学上可接受的盐、或前药，其中所述癌症为骨癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头与颈癌、造血细胞癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、泌尿道癌。在本文所述的任何方面的各种实施方案中，所述PDE3A调节剂减少PDE3A的活性。在不同实施方案中，所述PDE3A调节剂具有以下结构:在本文所述的任何方面的各种实施方案中，该方法包括检测相对于参照，CREB3L1多肽或多核苷酸的表达水平的减少的缺失。在本文所述的任何方面的各种实施方案中，该方法包括检测SLFN12水平的减少。在本文所述的任何方面的各种实施方案中，所述生物样品为包含癌细胞的组织样品。在不同实施方案中，所述PDE3A、SLFN12或CREB3L1多肽的水平通过选自以下的方法检测：免疫印迹、质谱分析和免疫沉淀。在不同实施方案中，所述PDE3A、SLFN12或CREB3L1多核苷酸的水平通过选自以下的方法检测：定量PCR、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.杀死经选择对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂有响应的癌细胞或减少其存活的方法，该方法包括将细胞与选自具有以下结构的化合物的PDE3A调节剂接触:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.05 US 62/291,9351.杀死经选择对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂有响应的癌细胞或减少其存活的方法，该方法包括将细胞与选自具有以下结构的化合物的PDE3A调节剂接触:其中所述细胞经选择相对参照具有增加水平的PDE3A和/或Schlafen12(SLFN12)多肽或多核苷酸，从而减少所述癌细胞的存活。2.在预先经选择患有对PDE3A调节剂有响应的癌症的受试者中减少癌细胞增殖的方法，该方法包括向所述受试者给予选自具有以下结构的化合物的PDE3A调节剂:其中所述受试者通过检测相对于参照，PDE3A和/或Schlafen12(SLFN12)多肽或多核苷酸的水平增加而预先被选择，从而减少所述受试者中的癌细胞增殖。3.权利要求1或2所述的方法，其中所述PDE3A调节剂具有以下结构:4.权利要求1或2所述的方法，还包括检测相对于参照，CREB3L1多肽或多核苷酸的表达水平减少的缺失。5.鉴定患有对PDE3A调节有抗性的癌症的受试者的方法，该方法包括检测在受试者的生物样品中相对于参照，CREB3L1多肽或多核苷酸水平的减少，从而鉴定所述受试者为患有对PDE3A调节有抗性的癌症。6.权利要求5所述的方法，还包括检测SLFN12水平的减少。7.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述PDE3A、SLFN12或CREB3L1多肽的水平通过选自以下的方法检测：免疫印迹、质谱分析和免疫沉淀。8.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述PDE3A、SLFN12或CREB3L1多核苷酸的水平通过选自以下的方法检测：定量PCR、RNA测序、Northern印记、微阵列、质谱分析和原位杂交。9.权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述经选择的对磷酸二酯酶3A(PDE3A)调节剂有响应的癌细胞为以下癌细胞：骨癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃肠道间质瘤(GIST)、头与颈癌、造血细胞癌、肾癌、平滑肌肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、泌尿道癌。10.权利要求1或2所述的方法，其中所述PDE3A调节剂减少PDE3A的活性。11.权利要求2所述的方法，其中所述PDE3A调节剂口服或静脉内给药。12.权利要求5所述的方法，其中所述生物样...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM温格纳，K艾斯，P利瑙，U萨克，M兰格，H格罗伊利希，M迈耶森，L德瓦尔，M谢诺内，A伯金，TA刘易斯，吴晓筠，
申请(专利权)人：拜耳医药股份公司，布罗德研究所股份有限公司，达纳法伯癌症研究所股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE