一种治疗方法和用于所述治疗方法中的化合物技术

本发明专利技术总体上涉及一种治疗性或预防性治疗局部缺血诱导的心肌组织损伤、特别是局部缺血‑再灌注诱导的心肌组织损伤的方法。更具体地说，本发明专利技术涉及一种通过选择性地上调FPR1介导的ERK信号传导来降低哺乳动物中局部缺血诱导的心肌组织损伤的程度的方法。本发明专利技术的方法尤其可用于降低与特征在于心肌局部缺血或心肌局部缺血和再灌注的病状(如由动脉粥样硬化性动脉闭塞或血凝块诱导的动脉闭塞引起的急性心肌梗塞)相关的心肌组织损伤的程度和/或严重性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种治疗方法和用于所述治疗方法中的化合物专利
本专利技术总体上涉及一种治疗性或预防性治疗局部缺血诱导的心肌组织损伤、特别是局部缺血再灌注诱导的心肌组织损伤的方法。更具体地说，本专利技术涉及一种通过选择性地上调FPR1介导的ERK信号传导来降低哺乳动物中局部缺血诱导的心肌组织损伤的程度的方法。本专利技术的方法尤其可用于降低与特征在于心肌局部缺血或心肌局部缺血和再灌注的病状(如由动脉粥样硬化性动脉闭塞或血凝块诱导的动脉闭塞引起的急性心肌梗塞)相关的心肌组织损伤的程度和/或严重性。专利技术背景本说明书中被作者提及的出版物的文献著录细节按字母顺序收集在说明的结尾处。在本说明书中对任何现有出版物(或源自其的信息)或对任何已知内容的引用，不被并且不应被认为是认同、承认或任何形式的暗示所述现有出版物(或源自其的信息)或已知内容形成本说明书所涉及致力领域的公知常识的一部分。冠状动脉闭塞后急性心肌梗塞(AMI)是发达国家的单一最大死亡原因。大约10％的患者由于心律失常或心脏破裂而在头几天内突然死亡，而50％的患者将在2年内发展心力衰竭。冠状动脉闭塞导致缺氧并导致心肌细胞坏死，其引发可在3个阶段中考虑的复杂响应：起始期、急性炎症期和修复期(Frangogiannis，PharmacolRes.2008，58：88-111)。最终，此过程导致左心室(LV)重塑(一种维持心输出量的补偿机制)的纤维化。AMI对LV功能的有害影响不仅取决于梗塞的面积，而且取决于炎症和修复的平衡。在局部缺血数分钟内，先天性免疫系统通过补体活化、Toll样受体4(TLR4)表达和活性氧种类(ROS)产生引发。在动物模型中，补体的抑制减少炎症响应并改善LV功能，但是这些益处尚未在人体试验中重现(Armstrong等人2007，Jama297：43-51；Granger等人Circulation.2003，108：1184-1190；Mahaffey等人Circulation.2003，108：1176-1183)。通过抑制TLR4预防起始期在动物模型中也是有效的，但尚未在人中进行测试(Timmers等人2009，JAmCollCardiol.53：501-510)。靶向ROS不太可能是有用的，因为ROS是在局部缺血的几分钟内产生的(Lefer和Granger，AmJMed.2000，109：315-323)。急性炎症期在局部缺血的数小时内开始，并且其特征在于嗜中性粒细胞和M1样巨噬细胞的细胞浸润，连同大量“促炎性”趋化因子和细胞因子。在前24小时内迅速积聚的嗜中性粒细胞是有助于清除死细胞和碎片的基质金属蛋白酶(MMP)的丰富来源。M1样巨噬细胞是急性炎症期期间存在的其他主要的细胞类型。迁移至局部缺血部位是由CCR2与高水平的MCP-1(CCL2)的结合介导的。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)促进由M1样细胞产生炎性细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-1β)(Fleetwood等人2007，JImmunol.178：5245-5252)。已经测试了用于抑制炎症期的几种策略，取得了不同程度的成功。靶向特异性炎性细胞因子已经产生了混合结果。TNF-α缺陷型小鼠具有改善的AMI后的LV功能，然而，施用抑制性可溶性TNF受体损伤LV功能(Monden等人2007，CardiovascRes.73：794-805；Sun等人2004，Circulation.110：3221-3228)。类似地，IL-1的抑制已显示有益的或有害的作用(Hwang等人2001，JAmCollCardiol.38：1546-1553；Suzuki等人2001，Circulation.104：I308-I303)。这些结果表明靶向个别细胞因子可能不是有用的。用于心肌梗塞患者的当前治疗是用血栓裂解剂或介入性手术进行血管再生。这些治疗集中于恢复缺血组织的血流，以防止组织坏死并保护器官功能。美国心脏协会(AmericanHeartAssociation)针对呈现心肌梗塞的患者的最新建议包括在患者呈现后随后30分钟内的纤维蛋白裂解和患者呈现后90分钟时的直接经皮冠状动脉介入术(PCI)(Masoudi等人，2008；Anderson等人，2011)。引入包括阿司匹林、抗血小板药物、ACE抑制剂、ARB、β-肾上腺素受体拮抗剂、Ca2+-通道拮抗剂、抗血栓裂解剂和糖蛋白(GP)IIb/IIIa抑制剂的疗法已经改善了心肌梗塞后的结果。尽管这些药物疗法中的大多数仍然在临床使用中，但心肌梗塞和由此产生的心力衰竭仍然是死亡和残疾的主要原因。然而，在一段时间的局部缺血后恢复血流可能引发进一步的心肌损伤，其被称为再灌注损伤。再灌注损伤的表现除了显著心肌细胞损失外还包括心律失常、心肌顿抑、微血管功能障碍和收缩功能不完全恢复。已经表明，活性氧种类(ROS)的过度产生、细胞内Ca2+超负荷和炎性细胞浸润是心肌局部缺血-再灌注(I-R)损伤的最重要特征。在缺血心肌的再灌注期间，心肌坏死通过释放内源性分子引发无菌炎性响应，这已被指定为损伤相关的分子模式(Damage-AssociatedMolecularPatterns)(DAMPS)(Chen，G.Y.和G.Nunez，Sterileinflammation：sensingandreactingtodamage.NatRevImmunol，2010.10(12)：p.826-37)。这些分子由也参与微生物病原体识别和炎性响应的受体感测。已牵涉于心肌局部缺血再灌注损伤中的这样一组受体是Toll样受体(TLR)(Arumugam，T.V.，等人，Toll-likereceptorsinischemia-reperfusioninjury.Shock，2009.32(1)：第4-16页；Chao，W.，Toll-likereceptorsignaling：acriticalmodulatorofcellsurvivalandischemicinjuryintheheart.AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2009.296(1)：第H1-12页)。TLR4(革兰氏阴性细菌细胞壁组分脂多糖(LPS)的受体)在心肌细胞上表达，并且是内毒素血症中LPS诱导的心肌功能障碍的原因(Cha，J.，等人，CytokineslinkToll-likereceptor4signalingtocardiacdysfunctionafterglobalmyocardialischemia.AnnThoracSurg，2008.85(5)：第1678-85页；Tavener，S.A.和P.Kubes，CellularandmolecularmechanismsunderlyingLPS-associatedmyocyteimpairment.AmJPhysiolHeartCircPhysiol，2006.290(2)：第H800-6页)。尽管认识到心脏局部缺血-再灌注损伤的生理机能，并且即使存在基于心肌缺血性-再灌注损伤的基本发病机制的干预措施，如抗氧化剂和Ca2+通道阻断剂，但是临床研究仍显示有限的成功。因此，有效地且可重现地治疗这种病状以便减少心脏损伤的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种使哺乳动物中局部缺血诱导的心肌组织损伤或局部缺血‑再灌注诱导的心肌组织损伤的程度最小化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的结构(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.04 AU 20159003361.一种使哺乳动物中局部缺血诱导的心肌组织损伤或局部缺血-再灌注诱导的心肌组织损伤的程度最小化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中(a)X是CH2；Y是CH2CONH、(CH2)2CONH、CH(CH3)CONH、CH2、CH2CO、CH2NHCONH、CH2NHCO、(CH2)2O、(CH2)2NH、(CH2)2NHCONH、(CH2)2NHCO、CH2CSNH或C(R6R7)CONH；其中R6是H；R7是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9或C6H5；或R6是CH3；R7是C2H5或CH3；以及R1是CH3；或(b)X是CH2；Y是CH2CONH；以及R1是CH3、H、CH2CH3、CH(CH3)2、C6H11、C6H5、2-噻吩基、C6H4-OCH3、C6H4-Cl、C6H4-CH3、C6H4-F或CH2-C6H5；或(c)X是NHCO或NHCONH；Y是CH2；以及R1是CH3；或(d)X是NH；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(e)X是NHCO或CO；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(f)X是CH2；Y是CH2CO；其中被R2和R3取代并与结构(I)的Y键合的苯基被N-甲基哌嗪、N(CH3)-C6H4-Br、NHCH2-C6H4-Br或O-C6H4-Br置换；以及R1是CH3；或(g)X是NHCONH、NHCO或NH；结构(I)的Y不存在，并且相反，所述被R2和R3取代的苯基直接键合至哒嗪酮环的N2；以及R1是CH3；或(h)X是CH2；Y是CH2CONH；被R4和R5取代并与结构(I)的X键合的苯基被3-呋喃基、3-噻吩基、2-噻吩基、1-萘基或3-吡啶基置换；以及R1是CH3；或(i)X以及所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(j)X以及所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；R1是CH3；以及所述哒嗪酮环的C4与C5之间的键是单键；或(k)X是NH2，并且所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(l)结构(I)的X不存在，并且相反，所述被R4和R5取代的苯基直接键合至所述哒嗪酮环的C4；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(m)X是NH；Y是CH2CONH；R1是CH3；以及C5另外地被COCH3取代；其中R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基、硝基，或R2和R3和/或R4和R5是桥联的二烷氧基；以及其中在足以使所述化合物诱导心肌细胞FPR1活化的时间内和条件下施用所述化合物。2.一种使哺乳动物中局部缺血诱导的心肌组织损伤或局部缺血-再灌注诱导的心肌组织损伤的程度最小化的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中X是CH2；Y是CH2CONH或CH(CH3)CONH；被R4和R5取代并与结构(I)的X键合的苯基被2-吡啶基置换，或被选自由以下组成的组的部分置换：3-呋喃基、3-噻吩基、2-噻吩基、1-萘基、2-吡啶基或3-吡啶基，其每一个被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基或硝基中的一个或多个取代；以及R1是CH3；其中R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基、硝基，或R2和R3是桥联的二烷氧基；以及其中在足以使所述化合物诱导心肌细胞FPR1活化的时间内和条件下施用所述化合物。3.一种治疗性或预防性治疗哺乳动物中以局部缺血诱导的心肌组织损伤或局部缺血-再灌注诱导的心肌组织损伤为特征的病状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中(a)X是CH2；Y是CH2CONH、(CH2)2CONH、CH(CH3)CONH、CH2、CH2CO、CH2NHCONH、CH2NHCO、(CH2)2O、(CH2)2NH、(CH2)2NHCONH、(CH2)2NHCO、CH2CSNH或C(R6R7)CONH；其中R6是H；R7是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9或C6H5；或R6是CH3；R7是C2H5或CH3；以及R1是CH3；或(b)X是CH2；Y是CH2CONH；以及R1是CH3、H、CH2CH3、CH(CH3)2、C6H11、C6H5、2-噻吩基、C6H4-OCH3、C6H4-Cl、C6H4-CH3、C6H4-F或CH2-C6H5；或(c)X是NHCO或NHCONH；Y是CH2；以及R1是CH3；或(d)X是NH；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(e)X是NHCO或CO；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(f)X是CH2；Y是CH2CO；其中被R2和R3取代并与结构(I)的Y键合的苯基被N-甲基哌嗪、N(CH3)-C6H4-Br、NHCH2-C6H4-Br或O-C6H4-Br置换；以及R1是CH3；或(g)X是NHCONH、NHCO或NH；结构(I)的Y不存在，并且相反，所述被R2和R3取代的苯基直接键合至哒嗪酮环的N2；以及R1是CH3；或(h)X是CH2；Y是CH2CONH；被R4和R5取代并与结构(I)的X键合的苯基被3-呋喃基、3-噻吩基、2-噻吩基、1-萘基或3-吡啶基置换；以及R1是CH3；或(i)X以及所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(j)X以及所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；R1是CH3；以及所述哒嗪酮环的C4与C5之间的键是单键；或(k)X是NH2，并且所述被R4和R5取代的苯基不存在；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(l)结构(I)的X不存在，并且相反，所述被R4和R5取代的苯基直接键合至所述哒嗪酮环的C4；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(m)X是NH；Y是CH2CONH；R1是CH3；以及C5另外地被COCH3取代；其中R2、R3、R4和R5独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基、硝基，或R2和R3和/或R4和R5是桥联的二烷氧基；以及其中在足以使所述化合物诱导心肌细胞FPR1活化的时间内和条件下施用所述化合物。4.一种治疗性或预防性治疗哺乳动物中以局部缺血诱导的心肌组织损伤或局部缺血-再灌注诱导的心肌组织损伤为特征的病状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中(h)X是CH2；Y是CH2CONH或CH(CH3)CONH；被R4和R5取代并与结构(I)的X键合的苯基被2-吡啶基置换，或被选自由以下组成的组的部分置换：3-呋喃基、3-噻吩基、2-噻吩基、1-萘基、2-吡啶基或3-吡啶基，其每一个任选地被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基或硝基中的一个或多个取代；以及R1是CH3；其中R2和R3独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基硫、氰基、硝基，或R2和R3是桥联的二烷氧基；以及其中在足以使所述化合物诱导心肌细胞FPR1活化的时间内和条件下施用所述化合物。5.结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的用途，其中(a)X是CH2；Y是CH2CONH、(CH2)2CONH、CH(CH3)CONH、CH2、CH2CO、CH2NHCONH、CH2NHCO、(CH2)2O、(CH2)2NH、(CH2)2NHCONH、(CH2)2NHCO、CH2CSNH或C(R6R7)CONH；其中R6是H；R7是CH3、C2H5、n-C3H7、i-C3H7、n-C4H9或C6H5；或R6是CH3；R7是C2H5或CH3；以及R1是CH3；或(b)X是CH2；Y是CH2CONH；以及R1是CH3、H、CH2CH3、CH(CH3)2、C6H11、C6H5、2-噻吩基、C6H4-OCH3、C6H4-Cl、C6H4-CH3、C6H4-F或CH2-C6H5；或(c)X是NHCO或NHCONH；Y是CH2；以及R1是CH3；或(d)X是NH；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(e)X是NHCO或CO；Y是CH2CONH；以及R1是CH3；或(f)X是CH2；Y是CH2CO；其中被R2和R3取代并与结构(I)的Y键合的苯基被N-甲基哌嗪、N(CH3)-C6H4-Br、NHCH2-C6H4-Br或O-C6H4-Br置换；以及R1是CH3；或(g)X是NHCONH...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·H·里奇，秦承雪，A·克里斯托珀勒斯，P·M·塞克斯通，J·B·贝尔，
申请(专利权)人：贝克心脏与糖尿病研究所，莫拿什大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU