用于治疗运动神经元疾病(例如ALS)的左西孟旦制造技术

本发明专利技术涉及一种使用左西孟旦或其活性代谢物(II)作为活性成分治疗运动神经元疾病例如肌萎缩侧索硬化症(ALS)的方法。左西孟旦或其活性代谢物(II)能够缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗运动神经元疾病(例如ALS)的左西孟旦
本专利技术涉及一种使用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐作为药物治疗运动神经元疾病以及缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的方法。专利技术背景由于神经肌肉输入受限或神经肌肉接头的信号传递失败所导致的肌肉无力会导致被称为运动神经元疾病的许多疾病的显著功能丧失和死亡率增加。所述运动神经元疾病包括，例如，肌萎缩侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩症(SMA)、进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT)和重症肌无力(MG)。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种上、下运动神经元的退行性疾病，其最初导致进行性肌肉功能障碍，并最终导致肌肉瘫痪。疾病进展通常比较线性，在发病3-5年后出现因呼吸衰竭导致的死亡。但是，患者的疾病进展速率可能发生变化，并且患者间的存活率也有差异(CaroscioJT等人,NeurolClin5(1),1987,1-8)。不幸的是，有证据支持的用于减缓ALS患者的疾病进展或改善其生活质量的可选方案很少(MillerRG等人,Neurology73(15),2009,1218-1226)。尽管减缓疾病进展是非常重要的，但改善功能表现的治疗将有利于ALS患者，即使该治疗不能直接改变疾病的病理生理学基础。尽管进行了大量尝试，但市场上仍然没有改善神经肌肉功能的疗法。因此，如果肌肉对神经输入的响应或肌肉收缩的力量和耐力可以通过治疗提高，则ALS患者的功能状态就可以直接保持或改善，即使其潜在的疾病过程仍在继续。左西孟旦是[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的(-)-对映体，目前用于急性失代偿性严重心力衰竭患者的短期治疗。左西孟旦通过增强心脏肌丝对钙的敏感性增加心脏收缩力。左西孟旦有一种活性代谢物(R)-N-[(4-1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]乙酰胺(II)，其存在于施用左西孟旦的人体中。参见SzilagyiS等人，EurJPharmacol.2004,486(1):67-74；KivikkoM等人,Circulation,2003,107(1):81-6。迫切需要能够改善运动神经元疾病如ALS患者的功能状态的药物。专利技术概述现已发现，口服施用左西孟旦或其活性代谢物(II)可以在重症肌无力的实验模型中改善骨骼肌功能。在这个模型中，用抗肌肉烟碱型乙酰胆碱受体的抗体使神经肌肉接头的功能丧失，从而在动物中产生肌肉无力。结果表明，左西孟旦及其活性代谢物(II)可用于治疗神经肌肉输入减少的疾病例如运动神经元疾病。一方面，本专利技术提供了一种治疗运动神经元疾病的方法，包括给需要治疗的患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了一种在患有运动神经元疾病的患者中缓解肌肉力量或功能损失的方法，包括给有此需要的患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了一种在患者中缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的方法，包括给所述患者施用左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了用于治疗运动神经元疾病的化合物，所述化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了用于缓解与运动神经元疾病有关的肌肉力量或功能损失的化合物，所述化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了用于缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的化合物，所述化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。另一方面，本专利技术提供了左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐在制备用于治疗运动神经元疾病的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐在制备用于缓解与运动神经元疾病有关的肌肉力量或功能损失的药物中的用途。另一方面，本专利技术提供了左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐在制备用于缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的药物中的用途。以上提到的运动神经元疾病包括但不限于肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力(MG)、脊髓性肌萎缩症(SMA)或进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT)。附图概述图1：重症肌无力模型中药物治疗的效果。显示了与基线相比，动物能够停留在旋转杆(Rotarod)上的时间长度的变化百分比。在第2天口服药物治疗后0.5小时、1小时和2小时进行测定。治疗组为溶媒、左西孟旦和活性代谢物(II)。OR-1896表示左西孟旦的活性代谢物(II)。图2：重症肌无力模型中药物治疗的效果。显示了动物在跑步机上运动持续时间的变化。在第3天口服药物治疗后2小时进行测定。OR-1896表示左西孟旦的活性代谢物(II)。专利技术详述本专利技术涉及一种治疗运动神经元疾病和缓解运动神经元疾病中的肌肉、尤其是骨骼肌的力量或功能损失的方法。本文所用的术语“运动神经元疾病”是指主要(但不一定完全)影响运动神经元、神经肌肉输入或神经肌肉接头的信号传递的疾病。以上提到的运动神经元疾病包括但不限于肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力(MG)、脊髓性肌萎缩症(SMA)或进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT)。本文所用的术语“骨骼肌”指的是附着在骨骼或其他结缔组织上的横纹肌，通常与至少一个关节相连。本文所用的术语“缓解”指的是减轻或抑制。根据本专利技术的一个实施方案，左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐用于缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能的损失。根据本专利技术的另一个实施方案，所述骨骼肌为附着在骨骼或其它结缔组织上并且与至少一个关节相连的横纹肌。根据本专利技术的另一个实施方案，关节为滑膜关节。左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐的施用可以是肠内施用，如口服或直肠施用；胃肠外施用，如静脉内施用；或经皮肤或经粘膜施用。口服施用是优选的途径。左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐可以根据患者的需要每天施用一次或多次，或定期施用，例如每周或每两周一次。左西孟旦或其活性代谢物(II)可以根据患者的年龄、体重及病情以约0.1到10毫克，优选约0.2至5毫克的每日剂量范围对病人口服施用，每天给药一次或一天分数次给药。对于运动神经元疾病病人的长期治疗，相对较低的口服剂量通常是优选的，例如口服每日剂量从约0.1至约5毫克，优选从约0.2至约4毫克，更优选从约0.25至约3毫克，例如从约0.5毫克至2毫克。左西孟旦可以以约0.01到5μg/kg/分钟、通常约0.02到3μg/kg/分钟，例如约0.05到0.4μg/kg/分钟的输液速度静脉输注给药。活性代谢物(II)可以以约0.001到约1μg/kg/分钟、优选约0.005到约0.5μg/kg/分钟的输液速度静脉内给药。根据本专利技术的一个实施方案，本专利技术的活性成分可以与一种或多种用于治疗运动神经元疾病的其它活性成分一起、例如与利鲁唑一起向患有运动神经元疾病的患者给药。左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐可以利用本领域已知的原则配制成适于本专利技术的治疗的药物剂型。本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗运动神经元疾病的化合物，该化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.15 FI 201402781.用于治疗运动神经元疾病的化合物，该化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。2.用于缓解与运动神经元疾病有关的肌肉力量或功能损失的化合物，该化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。3.用于缓解与运动神经元疾病有关的骨骼肌力量或功能损失的化合物，该化合物是左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐。4.权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中的运动神经元疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)、重症肌无力(MG)、脊髓性肌萎缩症(SMA)或进行性神经性腓骨肌萎缩症(CMT)。5.权利要求1至3任意一项所述的化合物，其中的运动神经元疾病是肌萎缩侧索硬化症(ALS)。6.权利要求1至5任意一项所述的化合物，其中左西孟旦或其活性代谢物(II)或它们的药学上可接受的盐口服施用。7.权利要求1至6任意一项所述的化合物，该化合物是左西孟旦或...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·林德施泰特，
申请(专利权)人：奥赖恩公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI