用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪‑3‑酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及氟化哒嗪酮家族的化合物的氟化哒嗪‑3‑酮，主要应用于治疗支气管‑肺部疾病，所述化合物具有式(Ⅰ)结构或其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)中，R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物
本专利技术涉及氟化哒嗪酮家族的化合物的领域，具体涉及一种主要应用于针对慢性阻塞性肺病(COLM)，特别是阻塞性慢性支气管-肺病理(OCBP)、哮喘和囊肿性纤维化的治疗的用于肺病治疗的氟化哒嗪-3-酮。
技术介绍
肺病在发达国家规律增加。在法国，超过10％的患者受OCBP影响，并且产生巨大了医疗费用，据估计每年约35亿欧元。哮喘影响了3.5百万人，其中三分之一患者不足15岁。囊肿性纤维化将影响超过4,200名新生儿。据估计在法国每年有200名患有囊肿性纤维化的儿童出生。尽管近25年来作为基础治疗药物的效率和利用获得巨大进展，但据估计每天约七个人死于这种类型的肺病理。患者不遵守他/她的医师的处方意见，是指证与这些肺病有关的相当数量的每日死亡量的原因之一。实际上，这些疾病一般是长期治疗，所述治疗必须每日进行，并且其是强制性随访的，尤其是对于儿童。传统上，对于治愈这些类型的疾病来说，首选的治疗方法是支气管扩张剂化合物，如舒喘宁特布他林吸入皮质激素或其它具有长期作用持续时间的β-受体激动剂(还已知名称为BALA)，如舒利迭然而，有必要进行研究以便公开更有效并且更容易使用的新型支气管扩张剂化合物。此外，这些治疗方法还具有需要对患者进行随访的缺点，特别是对于儿童和青春前期。因此，进行研究以便试图找到解决这些问题的办法并且提出替代传统治疗的方案。研究显示，IV型磷酸二酯酶(缩写为PDE4)的抑制剂化合物尤其有望用于治疗这些类型的病理。更具体说来，具有哒嗪-3-酮单元的化合物(如扎达维林和其类似物)证明在COLM的疗效而引起关注。然而，上述化合物具有与选择性缺乏相关的一些毒性，并且引起如恶心或腹泻不良副作用，这些副作用应减至最少以提高患者的舒适性。此外，值得关注的是提出与现有技术水平的分子相比具有进一步改进的效率的化合物。在专利文件EP1373259中，提出属于哒嗪-3-酮家族的化合物并且所述化合物具有下式：然而，上述化合物强制地包括基团A；A表示硫原子S、硫氧化物基团SO或二氧化硫基团SO2。此外，这种化合物主要用于治疗哺乳动物中的心脏组织的缺血或进一步用于治疗哺乳动物的糖尿病的并发症，如例如糖尿病神经病变、糖尿病肾病等。
技术实现思路
本专利技术提供一种属于氟化哒嗪-3-酮家族的新型化合物来克服现有技术发展水平存在的各种缺点，并且允许有效治疗某些疾病，特别是影响肺部的某些病理，同时以特别关注的方式使这种类型的化合物将传统上遇到的前述不良副作用发生率减至最低。为此，本专利技术涉及的用于治疗支气管-肺病的属于氟化哒嗪-3-酮家族化合物，所述化合物或其药学上可接受的盐之一具有以下式(Ⅰ)：其中，-R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；-R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。更优选的是，所述用于治疗支气管-肺病的本专利技术化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，其中：-R1表示H、直链或分支链C1-C10烷基、或选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7、4-甲氧基苯基C6H4OCH3、3,4-二甲氧基苯基C6H3(OCH3)2、和4-正庚基氧基苯酚C6H4O(CH2)6CH3的芳基；-R2和R3彼此独立地表示H、直链和/或官能化C1-C10烷基、选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7的芳基、或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑、噻唑基、苯基和噁唑基的杂芳基，或R2和R3桥接于具有5或6个碳原子的同一环内；-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。作为本专利技术的其中一种特定的实施方式，目的用于治疗阻塞性肺病的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐是选自以下化合物：-N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(4’-甲氧基苯基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；-4-(三氟甲基)-6-(3’4’-二甲氧基苯基)哒嗪-3(2H)-酮；-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),4,5-二氢哒嗪-3,(2H)-酮；-6-(4’-二氟甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮；-2-苯基-6-(对甲苯基)-4-)(三氟甲基)-4,5-,二氢哒嗪-3(2H)-酮；-4-(三氟甲基)-2-苯基-6-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮；-6-(4’-(二甲氧基苯基)-3’-甲氧基-苯基)-4-(三氟甲基)-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；-6-(4’-(二氟甲氧基-3’-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基),哒嗪-3(2H)-酮。作为本专利技术的其中一种特定的实施方式，所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐具有下式，其中：-R1表示H；-R2表示H；-R3表示3,4-二甲氧基苯基芳基：-RF表示CF3。所述化合物具有式(Ic)：作为本专利技术的另一实施方案，所述化合物、或所述化合物的药学上可接受的盐具有下式，其中：-R1表示CH3；-R2表示H；-R3表示以下芳基：-RF表示CF3。化合物具有下式(Ib)：根据另一特性，本专利技术化合物或其药学上可接受的来源之一是以下化合物：-目的用作IV型磷酸二酯酶的抑制剂药物。-目的用于治疗阻塞性慢性肺病。-目的用于治疗哮喘。-目的用于治疗囊肿性纤维化。-目的用作针对慢性阻塞性肺病的药物的活性成分。本专利技术还涉及本专利技术化合物用于获得目的用于慢性阻塞性肺病的治疗性用途的药物的用途。本专利技术的有益效果为：本专利技术包括多种优点。一方面，根据本专利技术的化合物给出有效地治疗肺病，如COLM，并且更具体说来OCBP、囊肿性纤维化和哮喘的治疗。另一方面，根据本专利技术的化合物如与现有技术发展水平提出的化合物相比具有较低的毒性和减少副作用。实际上，根据本专利技术的化合物给出以尤其特异性方式靶向酶IV型磷酸二酯酶(PDE4)的可能性，所述酶形成在肺病理的治疗中得到验证。更具体地，如与所述酶的其它亚型，如I型磷酸二酯酶(PDE1)相比，根据本专利技术的化合物尤其对这种靶标PDE4具选择性。换句话说，根据本专利技术的化合物主要靶向酶PDE4。这种特定选择性给出了限制与通常治疗有关的二次或不合需要的效应和毒性的可能性。特别地，所述二次效应可通过腹泻、体重减轻、恶心、头痛或焦虑和抑郁的其它病征显现。最后，根据本专利技术的化合物的另一优点在于其合成途径极其灵活。这有利地给出了获得具有不同结构变化点，即具有不同基团的化合物的可能性，因此有权使用多种药物调节，并且因此给出了调节结构-活性-选择性关系的可能性。附图说明将参考附图，附图表示技术发展水平中已知用于治疗慢性阻塞性肺病的化合物和根据本专利技术的化合物：图1A表示扎达维林的化学式并且图1B表示扎达维林的类似物的化学式，这些化合物是现有技术发展水平中已知的；-图2A表示属于根据本专利技术的氟化哒嗪-3-酮家族的化合物的一般化学式(I)。图2B表示对应于根据本专利技术的化合物(I)的一个实施方案的化学式(Ia)，所述化学式则是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪‑3‑酮化合物，所述化合物或其药学上可接受的盐之一具有以下式(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.31 FR 14605011.一种用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，所述化合物或其药学上可接受的盐之一具有以下式(Ⅰ)：其中，-R1表示H、烷基、芳基或杂芳基；-R2和R3彼此独立地表示H、烷基、芳基或杂芳基，或R2和R3桥接在同一环内或经由数个环桥接；-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。2.根据权利要求1所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，其中：-R1表示H、直链或分支链C1-C10烷基、或选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7、4-甲氧基苯基C6H4OCH3、3,4-二甲氧基苯基C6H3(OCH3)2、和4-正庚基氧基苯酚C6H4O(CH2)6CH3的芳基；-R2和R3彼此独立地表示H、直链和/或官能化C1-C10烷基、选自苯基C6H5、甲苯基C6H4CH3、二甲苯基C6H3(CH3)2、萘基C10H7的芳基、或选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑、噻唑基、苯基和噁唑基的杂芳基，或R2和R3桥接于具有5或6个碳原子的同一环内；-RF表示CF3、(CF2)nCF3或CF2H，其中n表示包含在1与7之间的整数。3.根据权利要求1所述的用于治疗肺部疾病的氟化哒嗪-3-酮化合物，选自以下化合物：-N2-甲基-4-(三氟甲基)-6-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬·杰勒德，让菲利浦·布永，艾扎·贝拉欧亚杰，埃里克·埃农，
申请(专利权)人：法国兰斯大学，法国国家健康与医学研究院，法国国立鲁昂大学，
类型：发明
国别省市：法国,FR