通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及预防和/或治疗在大剂量给药吡哆胺化合物时引起的维生素B1缺乏症。给药药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物；以及，选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物
本专利技术涉及通过组合吡哆胺化合物和硫胺化合物形成的药物组合物。本专利技术还涉及在使用时与硫胺化合物组合使用的药物组合物或药物制品。本专利技术还涉及用于预防和/或治疗由给药吡哆胺化合物而引起的维生素B1缺乏症的方法。
技术介绍
晚期糖基化终末产物(“AGE”)是指在高血糖和氧化应激条件下，蛋白质的氨基与由糖、脂质等产生的羰基化合物之间发生非酶促反应而在体内形成的物质(美拉德反应，Maillardreaction)。AGE是许多物质的异质性组。AGE结构的一种类型戊糖素是由Sell等在1989年从人硬脑膜胶原分离出来的荧光物质(非专利文献1)。引起AGE积累的因素例如是羰基应激。羰基应激是指蛋白质的羰基修饰由于体内的活性羰基化合物(“RCO”)而增加的状态。例如，在糖尿病中，观察到由于高血糖，糖衍生的羰基化合物和羰基修饰的蛋白(AGE)的水平升高(非专利文献2和3)。由于肾衰竭中羰基化合物排泄减少且氧化应激增加，以及炎性疾病中氧化应激增加，所以羰基化合物的产生增强，从而观察到羰基修饰的蛋白(AGE)的水平升高(非专利文献3、4、5和6)。此外，据报道，在缺乏乙二醛酶的患者中AGE的水平也升高，其中乙二醛酶是用于清除羰基化合物的酶(专利文献1)。还发现，在各种病理状态，例如动脉粥样硬化(非专利文献3)、糖尿病性视网膜病变、白内障、黄斑变性等年龄相关性疾病(非专利文献3)、酒精中毒(非专利文献7)、自闭症(非专利文献8)和精神分裂症(专利文献1)下，组织和血液中的AGE水平升高。在这些疾病中，血液中AGE不仅大量存在，而且还参与病理状况的发病和进展。例如，据报道在糖尿病肾病、黄斑变性等中，AGE刺激细胞表面受体RAGE，导致病理状况的发生和进展(非专利文献3)。因此，尝试通过给药羰基清除剂，例如吡哆胺或依达拉奉类似物以抑制AGE的积累，来预防AGE参与的严重疾病(病理状况)的发病和进展以及治疗这些疾病(非专利文献3和专利文献1)。引文列表专利文献专利文献1：特开2009-039088号非专利文献非专利文献1：SellDRandMonnierVM,JBiolChem,1989,264(36),pp.21597-215602。非专利文献2：TakeuchiMasayoshi,BulletinofHokurikuUniversity,1994,No.28,pp.33-48。非专利文献3：NagaiRyojietal.,Anti-AgingMedicine,2010,7(10),pp.112-119。非专利文献4：NakayamaKetal.,AmJNephrol,2008,28(6),pp.871-878。非专利文献5：OgawaSetal.,Hypertension,2010,56(3),pp.471-476。非专利文献6：SundlIetal.,PeritDialInt,2009,29(1),pp.89-101。非专利文献7：KalousovaMetal.,AlcoholAlcohol,2004,39(4),pp.316-320。非专利文献8：JunaidMA,etal.,AmJMedGenetA,2004,131(1),pp.11-17。
技术实现思路
技术问题如上所述，已考虑对个体，尤其是向观察到AGE升高或积累的患者给药羰基清除剂，来抑制AGE的产生和积累。然而，本专利技术人的研究发现，通过给药相对大量的吡哆胺，降低了体内维生素B1的量。不少于80％的维生素B1以活化形式二磷酸硫胺(チアミン二リン酸)存在于体内。二磷酸硫胺作为丙酮酸脱羧酶的辅酶介导丙酮酸脱羧，有助于产生引发柠檬酸循环所必需的乙酰CoA。二磷酸硫胺还作为催化α-酮酸的氧化脱羧作用的脱氢酶以及催化酮基转移的转酮醇酶的辅酶，并且二磷酸硫胺有助于α-氧化。如上所述，由于维生素B1深度参与体内的能量代谢，因此维生素B1的缺乏引起各种症状(维生素B1缺乏症)，例如，脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、柯萨科夫综合征、食欲降低和/或消化障碍。本专利技术的目的是预防和/或治疗维生素B1缺乏症，所述维生素B1缺乏症据信是由给药特定量或更多的羰基清除剂，尤其是吡哆胺化合物而导致的。本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物，所述维生素B1缺乏症可能是由给药特定量或更多的羰基清除剂，尤其是吡哆胺化合物所引起的。技术方案本专利技术是基于以下发现完成的：对患与AGE有关的疾病或症状的患者给药相对大量的吡哆胺化合物，降低了体内维生素B1的量，导致维生素B1缺乏，可以通过吡哆胺化合物与硫胺化合物组合给药来预防和治疗这种维生素B1缺乏症。本专利技术提供以下内容。(I)组合的药物组合物(I-1)药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：(1)选自由吡哆胺及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及(2)选自由硫胺、其衍生物及其药学上可接受的盐组成的组中的至少一种硫胺化合物，(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。(I-2)根据(I-1)所述的药物组合物，其中，每100重量份的(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量，(2)中所述的硫胺化合物的日剂量为1至20重量份。(I-3)根据(I-1)或(I-2)所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏型痴呆等；在下文中同样适用)、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病或症状。(I-4)根据(I-1)至(I-3)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。(I-5)根据(I-1)至(I-4)中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物。(I-6)根据(I-5)所述的药物组合物，其中，所述维生素B1缺乏症是由给药吡哆胺化合物引起的。(I-7)根据(I-5)或(I-6)所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病。(I-8)根据(I-1)至(I-7)中任一项所述的药物组合物，其中，(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物各自单独包装或与药学上可接受的载剂或添加剂一起包装为独立的制剂；并且其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂在不同时间、同时或并行给药予个体。(I-9)根据(I-8)所述的药物组合物，其中，在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：(1)选自由吡哆胺及吡哆胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及(2)选自由硫胺、硫胺的衍生物及硫胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物，(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.29 JP 2014-1751331.一种药物组合物，所述药物组合物通过组合以下物质形成：(1)选自由吡哆胺及吡哆胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种吡哆胺化合物，以及(2)选自由硫胺、硫胺的衍生物及硫胺的药学上可接受的盐所组成的组中的至少一种硫胺化合物，(1)中所述的吡哆胺化合物的日剂量以吡哆胺计为300mg以上。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，以(1)中所述吡哆胺化合物的日剂量为100重量份，(2)中所述的硫胺化合物的日剂量为1重量份至20重量份。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎所组成的组中的至少一种疾病或症状。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物给药予个体，该个体具有选自由脚气病、轴视神经炎、多发性神经炎、韦尼克氏脑病、食欲降低和消化障碍所组成的组中的至少一种疾病或症状。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是用于治疗晚期糖基化终末产物相关疾病，以及用于预防和/或治疗维生素B1缺乏症的药物组合物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述维生素B1缺乏症是由给药吡哆胺化合物引起的。7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其中，所述晚期糖基化终末产物相关疾病是选自由糖尿病、糖尿病并发症、慢性肾衰竭、慢性肾衰竭并发症、肾病、肾炎、炎性疾病、动脉粥样硬化、年龄相关性眼病、神经退行性疾病、酒精中毒、自闭症、精神分裂症、恶性黑素瘤、骨质疏松症、腹膜透析中的腹膜恶化、慢性风湿病和特应性皮炎组成的组中的至少一种疾病。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中，(1)中所述的吡哆胺化合物和(2)中所述的硫胺化合物各自单独包装为独立的制剂或与药学上可接受的载剂或添加剂一起包装为独立的制剂；并且其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，和所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂，在不同时间、同时或并行地给药予个体。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂开始之前，向个体给药所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂，或者在给药所述硫胺化合物或含有所述硫胺化合物的制剂开始之后，向个体给药所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合物的制剂。10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中，所述吡哆胺化合物或含有所述吡哆胺化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫田敏男，
申请(专利权)人：吡哆胺研究有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP