用于诱导软骨形成的化合物和方法技术

本文描述了用于通过诱导间充质干细胞成为软骨细胞而改善关节炎或关节损伤的化合物和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年3月15日提交的美国申请号61/794,094的权益，该申请通过引用整体并入本文。
本专利技术涉及化合物、组合物、制品及其用于诱导软骨形成以及用于治疗关节炎或关节损伤的用途。
技术介绍
骨关节炎(OA)是最常见的肌骨病症。大约4千万美国人目前患该病，并且由于人口老化和预期寿命延长，这一数字预计将在下一个二十年内增加至6千万，使其成为失能的第四大原因。OA的特征在于关节的缓慢退化性分解，该关节包括关节软骨(含有为关节产生润滑和缓冲的细胞和基质)和处于关节软骨下方的软骨下骨。目前的OA疗法包括通过口服NSAID或选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂、关节内(IA)注射诸如皮质类固醇和透明质酸等药剂以及手术方法缓解疼痛。间充质干细胞(MSC)存在于成年关节软骨中，并且在分离后可以在体外程序化，以分化为软骨细胞和其他间充质细胞谱系。部分地，它通过生长因子(TGF、BMP)、血清条件和细胞-细胞接触来调节。
技术实现思路
本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用具有治疗有效量的本文公开的化合物的组合物。本文提供了一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使间充质干细胞接触足量的本文公开的化合物，从而诱导干细胞分化为软骨细胞。在一方面，本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体的组合物：其中：各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；m为1、2、3或4；B为CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4或任选取代的苯基；Y为键、-(CR5R6)-、-(CR7R8)(CR9R10)-或-(CR7R8)(CR9R10)X-；X为O或CR5R6；R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；各R4独立地选自H和任选取代的烷基；各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；条件是a)如果Y为键且m为0，则R2选自C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；且R2不是C(O)NH2、p-CH2OR4、p-CH(OH)CH2OH、p-CH2CH2OH或p-CH2CH2CH2OH；且b)该化合物不选自在另一方面，本文提供了一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体的组合物：其中各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；B为CO2R4；R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；各R3独立地选自CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N‑氧化物、立体异构体或异构体的组合物：其中各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或CO2R4；n为0、1、2、3或4；m为1、2、3或4；B为CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4或任选取代的苯基；Y为键、‑(CR5R6)‑、‑(CR7R8)(CR9R10)‑或‑(CR7R8)(CR9R10)X‑；X为O或CR5R6；R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；各R4独立地选自H和任选取代的烷基；各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或SO2R4；条件是a)如果Y为键且m为0，则R2选自C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；且R2不是C(O)NH2、p‑CH2OR4、p‑CH(OH)CH2OH、p‑CH2CH2OH或p‑CH2CH2CH2OH；且b)该化合物不选自...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/794,0941.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向
哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的
盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体
或异构体的组合物：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
B为CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R4或任选取代的苯基；
Y为键、-(CR5R6)-、-(CR7R8)(CR9R10)-或-(CR7R8)(CR9R10)X-；
X为O或CR5R6；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、
C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、
(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、

\tX(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、
X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是
a)如果Y为键且m为0，则R2选自C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；且
R2不是C(O)NH2、p-CH2OR4、p-CH(OH)CH2OH、p-CH2CH2OH或
p-CH2CH2CH2OH；且
b)该化合物不选自
2.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向
哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式Ia化合物或其药学上可接受

\t的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构
体或异构体的组合物：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
B为CO2R4；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
X为O或CR5R6；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是该化合物不选自
3.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向
哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式Ib化合物或其药学上可接受
的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构
体或异构体的组合物：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
B为CO2R4；
R2为C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、
(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、
X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
R3为H；
X为O或CR5R6；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是如果n为0，则R2不是C(O)NH2、p-CH2OR4、
p-CH(OH)CH2OH、p-CH2CH2OH或p-CH2CH2CH2OH。
4.一种改善哺乳动物的关节炎或关节损伤的方法，该方法包括向
哺乳动物的关节施用包含治疗有效量的式Ic化合物或其药学上可接受
的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构
体或异构体的组合物：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
B为CO2R4；
Y为-(CR5R6)-；
C为芳基或杂芳基；
X为O或CR5R6；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、

\tX(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、
X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、
C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、
(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、
(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、
X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是该化合物不选自5.一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使
间充质干细胞接触足量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、
多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
B为CO2R4、CH2CO2H、CH2CO2R3或任选取代的苯基；
Y为键、-(CR5R6)-、-(CR7R8)(CR9R10)-或-(CR7R8)(CR9R10)X-；
X为O或CR5R6；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、
C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、
(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、
X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是
a)如果Y为键且m为0，则R2选自C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；且
R2不是C(O)NH2、p-CH2OR4、p-CH(OH)CH2OH、p-CH2CH2OH或
p-CH2CH2CH2OH；且
b)该化合物不选自
6.一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使
间充质干细胞接触足量的式Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、
多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
B为CO2R4；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、SO2R4、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、
(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
X为O或CR5R6；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是该化合物不选自
7.一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使
间充质干细胞接触足量的式Ib化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、
多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
B为CO2R4；
R2为C(O)NR4R11、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、
(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、
X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
R3为H；
X为O或CR5R6；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是如果n为4且R1为H，则R2不是C(O)NH2、p-CH2OR4、
p-CH(OH)CH2OH、p-CH2CH2OH或p-CH2CH2CH2OH。
8.一种诱导间充质干细胞分化为软骨细胞的方法，该方法包括使
间充质干细胞接触足量的式Ic化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、
多晶型物、前药、酯、代谢物、N-氧化物、立体异构体或异构体：
其中
各R1独立地为卤代、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选
取代的芳氧基、CN、NO2、SR4、S(O)R4、SO2R4、NR4R11、CO2H或
CO2R4；
n为0、1、2、3或4；
m为1、2、3或4；
B为CO2R4；
Y为-(CR5R6)-；
C为芳基或杂芳基；
X为O或CR5R6；
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2R4、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)OR4、
X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4或C(＝NOR4)R4；
各R3独立地选自H、CN、卤代、C(O)R4、CO2H、CO2R4、
C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、SO2R4、
(CR7R8)OR4、(CR7R8)NR4R11、(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、

\t(CR7R8)C(O)OR4、(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4、
X(CR7R8)C(O)OR4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)R4、
X(CR7R8)(CR9R10)C(O)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)C(O)NR4R11、
(CR7R8)NR4SO2R4和C(＝NOR4)R4；
各R4独立地选自H和任选取代的烷基；
各R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、卤代、任选取代的烷
基、OH、CO2R4、NR4R11和任选取代的烷氧基；且
R11为H、任选取代的烷基、C(O)R4、C(O)OR4、C(O)NR4R4或
SO2R4；
条件是该化合物不选自9.如权利要求1、2、5或6中任一项所述的方法，其中：
R2为卤代、C(O)R4、烷基、任选取代的烷氧基、卤代烷基、
(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)C(O)OR4或X(CR7R8)C(O)NR4R11；且
各R3独立地选自CN、卤代、C(O)R4、CO2H、C(O)NR4R11、烷基
或任选取代的烷氧基；
或者R3与相邻的R3或与R2一起形成环。
10.如权利要求9所述的方法，其中：
R2为F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、
OCHF2、(CR7R8)OR4、(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)C(O)OR4或X(CR7R8)C(O)NR4R11；且
各R3独立地选自CN、F、Cl、C(O)CH3、CO2H、C(O)NH2、CH3、OCF3或OCH3；
或者R3与相邻的R3或与R2一起形成环。
11.如权利要求10所述的方法，其中R2为F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3、OCHF2、CH2OCH3、CH2OH、
CH2CH2OH、CHOHCH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CHOHCH2OH、
OCH2C(O)OH或OCH2C(O)NH2。
12.如权利要求11所述的方法，其中各R3独立地选自CN、F、Cl
、C(O)CH3或CO2H。
13.如权利要求12所述的方法，其中R2为F、Cl、C(O)CH3、CH3、CF3、OCH3、OEt、OPr、OCF3或CH2CH2CH2OH。
14.如权利要求1、3、5或7中任一项所述的方法，其中：
R2为(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)NR4R11、
X(CR7R8)C(O)R4、X(CR7R8)C(O)NR4R11、(CR7R8)NR4SO2R4或
C(＝NOR4)R4；且
R3为H。
15.如权利要求14所述的方法，其中R2为(CR7R8)(CR9R10)OR4、
X(CR7R8)(CR9R10)OR4、X(CR7R8)(CR9R10)NR4R11或(CR7R8)NR4SO2R4。
16.如权利要求15所述的方法，其中R2为CH2CH2OH、
CH2CH2OCH3、CH2CHCH3OH、CHCH3CH2OH、CH2CH2CH2OH、
CH2CH2CH2NH2、CH2CH2CHCH3OH、C(CH3)2CH2CH2OH、
CH2CH2C(CH3)2OH、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCH3或OCH2CH2NH2。
17.如权利要求14所述的方法，其中R2为(CR7R8)C(O)R4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)R4或X(CR7R8)C(O)NR4R11。
18.如权利要求17所述的方法，其中R2为CH2C(O)CH3、
CH2C(O)NH2、CH2CH2C(O)CH3或CH2CH2C(O)NH2。
19.如权利要求1、4、5或8中任一项所述的方法，其中C为芳基。
20.如权利要求19所述的方法，其中C为苯基。
21.如权利要求1、4、5或8中任一项所述的方法，其中C为杂芳
基。
22.如权利要求21所述的方法，其中C为吡啶基、嘧啶基、哒嗪
基或吡嗪基。
23.如权利要求1、4、5、8或19-22中任一项所述的方法，其中：
R2为卤代、C(O)R4、CO2R4、C(O)NR4R11、烷基、任选取代的烷氧
基、卤代烷基、SO2NH2、SO3H、(CR7R8)C(O)R4、(CR7R8)C(O)OR4、
(CR7R8)C(O)NR4R11、X(CR7R8)C(O)OR4或X(CR7R8)C(O)NR4R11；且
各R3独立地选自H、CN、...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·G·舒尔茨，阿纳布·K·查特吉，守天·朱，乔舒亚·帕耶特，洪哲·尹，百元·杨，
申请(专利权)人：加州生物医学研究所，斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US