用于治疗补体介导的疾病的化合物制造技术

本发明专利技术提供了包含式I或其药学可接受的盐的补体因子D抑制剂化合物、其使用方法及制备方法或组合物。本文描述的抑制剂靶向因子D，并在替代补体途径中在早期和必需位点处抑制或调节补体级联，并降低因子D调节经典和凝集素补体途径的能力。本文描述的因子D的抑制剂能够降低补体的过度活化，所述过度活化与某些自身免疫、炎性和神经变性疾病以及缺血‑再灌注损伤和癌症相关。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年2月25日提交的美国临时申请第61/944,189号、2014年7月10日提交的美国临时申请第62/022,916临时和2014年9月5日提交的美国临时申请第62/046,783号的权益。每个这些申请的全部内容全部以引用方式并入本文。
技术介绍
补体系统是先天免疫系统的一部分，其不随宿主生命过程中的变化而变化，但被适应性免疫系统所募集(recruit)和使用。例如，其协助或补充抗体和吞噬细胞清除病原体的能力。此复杂的调节途径能够实现对病原有机体的快速反应，同时保护宿主细胞不受破坏。超过三十种蛋白和蛋白片断组成补体系统。这些蛋白通过调理(增强抗原的吞噬作用)、趋化(吸引巨噬细胞和中性粒细胞)、细胞裂解(破坏外源细胞的膜)和凝集(簇集和将病原体在结合一起)起作用。补体系统有三个途径：经典、替代和凝集素。补体因子D在补体级联的替代途径的活化中起着早期和核心作用。替代补体途径的活化由C3内的硫酯键的自发水解以产生C3(H2O)来引发，C3(H2O)与因子B缔合形成C3(H2O)B复合物。补体因子D的作用是断裂C3(H2O)B复合物内的因子B以形成Ba和Bb。Bb片段保持与C3(H2O)缔合以形成替代途径C3转化酶C3(H2O)Bb。另外，由任何C3转化酶生成的C3b也与因子B缔合以形成C3bB，因子D将其断裂以生成后期替代途径C3转化酶C3bBb。替代途径C3转化酶的此后一形式可在所有三种所定义的补体途径内提供重要的下游放大，最终导致补体级联途径中其它因子的募集和组装，包括C5断裂为C5a和C5b。C5b在因子C6、C7、C8和C9组装为膜攻击复合物中起作用，所述复合物可通过裂解细胞来破坏病原细胞。补体的功能障碍或过度活化已经与某些自身免疫、炎性、和神经变性疾病以及缺血-再灌注损伤和癌症联系起来。例如，补体级联的替代途径的活化有助于C3a和C5a(二者均为强效过敏毒素)的产生，C3a和C5a也在许多炎性疾病中起作用。因此，在一些情况下，期望减少补体途径的响应，包括替代补体途径。由补体途径介导的疾病的一些实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、多发性硬化症和类风湿性关节炎。年龄相关性黄斑变性(AMD)是工业化国家中视力丧失的主要原因。基于许多遗传研究，存在补体级联与黄斑变性之间的联系的证据。在编码补体因子H的基因中有突变的个体具有五倍的增加的黄斑变性风险，在其它补体因子基因中有突变的个体也具有增加的AMD风险。具有突变因子H的个体也有着增高的C-反应蛋白水平，C-反应蛋白是炎症的标志物。没有适当的功能因子H，补体级联的替代途径将过度活化，导致细胞损伤。因此期望抑制替代途径。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是非恶性血液性疾病，其特征为缺乏一些表面蛋白的造血干细胞和子代成熟血细胞的扩增。PNH红细胞不能够调节它们的表面补体活化，这导致PNH的典型标志——补体介导的血管性贫血的慢性活化。目前，仅一种产品：抗-C5单克隆抗体依库珠单抗，已在美国批准用于PNH的治疗。然而，许多经用依库珠单抗治疗的病人仍然贫血，并且许多病人继续需要输血。另外，用依库珠单抗的治疗需要终身静脉注射。因此，存在对开发补体途径新型抑制剂的未满足的需要。由于在替代补体途径中的早期和重要作用及其在经典和凝集素补体途径内信号放大中的潜在作用，因子D是用于抑制或调节补体级联的有吸引力的靶点。因子D的抑制有效地中断所述途径并削弱膜攻击复合物的形成。虽然已进行初步尝试来开发因子D的抑制剂，但目前在临床试验中没有小分子因子D抑制剂。因子D抑制剂或脯氨酰化合物的实例在以下公开内容中有述。BiocrystPharmaceuticals的标题为“Compoundsusefulinthecomplement，coagulatandkallikreinpathwaysandmethodfortheirpreparation(可用于补体、凝聚体和激肽释放酶途径的化合物及其制备方法)”的美国专利6653340描述了作为因子D的强效抑制剂的稠合双环化合物。因子D抑制剂BCX1470的开发由于该化合物缺乏特异性并且半衰期短而中断。Novartis的标题为“Indolecompoundsoranaloguesthereofusefulforthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration(用于治疗年龄相关的黄斑变性的吲哚化合物或其类似物)”的PCT专利公布WO2012/093101描述了某些因子D抑制剂。Novartis的标题为“pyrrolidinederivativesandtheiruseascomplementpathwaymodulators(吡咯烷衍生物及其用作补体途径调节剂的用途)”的PCT专利公布WO2014/002057和标题为“Complementpathwaymodulatorsandusesthereof(补体途径调节剂及其用途)”的WO2014/009833描述了具有杂环取代基的其它因子D抑制剂。其它因子D抑制剂描述在Novartis的PCT专利公开WO2014/002051、WO2014/002052、WO2014/002053、WO2014/002054、WO2014/002058、WO2014/002059和WO2014/005150。Bristol-MyersSquibb的标题为“Openchainprolylurea-relatedmodulatorsofandrogenreceptorfunction(与开链脯氨酰脲相关的雄激素受体功能调节剂)”的PCT专利公开WO2004/045518描述了用于治疗雄激素受体相关病症如年龄相关疾病例如少肌症的开链脯氨酰脲和硫脲相关化合物。日本TobaccoInc.的标题为“Amidederivativesandnociceptinantagonists(酰胺衍生物及孤啡肽拮抗剂)”的PCT专利公开WO1999/048492描述了可用于治疗疼痛的具有脯氨酸类核和通过酰胺键连接到脯氨酸核的芳族取代基的化合物。FerringB.V.和YamanouchiPharmaceuticalCo.LTD.的标题为“CCKand/orgastrinreceptorligands(CCK和/或胃泌素受体配体)”的PCT专利公开WO1993/020099描述了用于治疗例如胃部疾病或疼痛的具有脯氨酸类核和通过酰胺键连接到脯氨酸核的杂环取代基的化合物。AlexionPharmaceuticals的标题为“Methodsandcompositionsforthetreatmentofglomerulonephritisandotherinflammatorydiseases(用于治疗肾小球肾炎和其他炎性疾病的方法和组合物)”的PCT专利公开WO1995/029697公开了针对补体途径的C5的抗体，用于治疗涉及补体系统的病理性活化的肾小球肾炎和炎性病症。AlexionPharmaceutical的抗-C5抗体依库珠单抗()是目前市场上唯一的补体特异性抗体，并且是第一个也是唯一本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q1为N(R1)或C(R1R1’)；Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)‑C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；(a)X1和X2独立地为N或CH，或者(b)X1和X2一起为C＝C；和R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时独立地选自(c)和(d)：(c)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、C2‑C6炔基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6硫代烷基、羟基C1‑C6烷基、氨基C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基NR9R10、‑C(O)OR9、‑OC(O)R9、‑NR9C(O)R10、‑C(O)NR9R10、‑OC(O)NR9R10、‑O(杂芳基)、‑NR9C(O)OR10、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1‑C6烷基、和(C3‑C7环烷基)C0‑C4烷基；(d)‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)和‑O‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)；此外，可存在下面的环(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中任一者；(e)R1和R1’或R3和R3’可一起形成3‑至6‑元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3‑至6‑元杂环螺环；(f)R2和R2’可一起形成3‑至6‑元碳环螺环；(g)R2和R2’可一起形成3‑至6‑元杂环螺环；螺环(e)、(f)和(g)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个卤素或甲基取代基所取代；(h)R1和R2可一起形成3‑元碳环；(i)R1和R2可一起形成4‑至6‑元碳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4‑至6‑元杂环；(j)R2和R3，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3‑至6‑元碳环或者3‑至6‑元杂环；所述环(h)、(i)和(j)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、‑COOH、C1‑C4烷基、C2‑C4烯基、C1‑C4烷氧基、C2‑C4烷酰基、羟基C1‑C4烷基、(单‑和二‑C1‑C4烷基氨基)C0‑C4烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑O‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基；A为选自(k)和(l)的基团，其中(k)为且(l)为X4为B(OH)且Y为CHR9；或X4为CHR9且Y为B(OH)；R101为氢、烷基、羧基；R4为(m)或(n)：(m)‑CHO、‑CONH2、或C2‑C6烷酰基，包括C(O)C3‑C7环烷基；(n)氢、‑SO2NH2、‑C(CH2)2F、‑CH(CF3)NH2、C1‑C6烷基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑C(O)C0‑C2烷基(C3‑C7环烷基)、除氢、‑CHO和‑CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1‑C2烷基、C1‑C2烷氧基、‑C0‑C2烷基(单‑和二‑C1‑C4烷基氨基)、C1‑C2卤代烷基和C1‑C2卤代烷氧基中的一种或多种所取代；R5和R6独立地选自(o)和(p)：(o)‑CHO、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(CH3)、或C2‑C6烷酰基；(p)氢、羟基、卤素、氰基、硝基、‑COOH、‑SO2NH2、‑C(NH2)C1‑C3烷基、‑C(NH2)C1‑C3卤代烷基、‑CF(C＝CH2)、‑C(＝NCN)C1‑C6烷基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C1‑C6烷氧基、‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑C(O)C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)、‑P(O)(OR9)2、‑OC(O)R9、‑C(O)OR9、‑C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、‑NR9C(O)R10、苯基或5‑至6‑元杂芳基；除氢、羟基、氰基和‑COOH外的每一个R5和R6是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1‑C2烷基、C1‑C4烷氧基、‑C0‑C2烷基(单‑和二‑C1‑C4烷基氨基)、C1‑C2卤代烷基、C1‑C2卤代烷氧基、C(O)烷基、C(O)环烷基、C(O)芳基、C(O)杂环基和C(O)杂芳基；R6’为氢、卤素、羟基、C1‑C4烷基、或C1‑C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团；R7为氢、C1‑C6烷基或‑C0‑C4烷基(C3‑C7环烷基)；R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和(C1‑C4烷基氨基)C0‑C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；R16为0或1个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.25 US 61/944,189;2014.07.10 US 62/022,916;1.下式的化合物及其药学可接受的盐，其中：Q1为N(R1)或C(R1R1’)；Q2为C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O；Q3为N(R3)、S或C(R3R3’)；(a)X1和X2独立地为N或CH，或者(b)X1和X2一起为C＝C；和R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’在每一次出现时独立地选自(c)和(d)：(c)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6硫代烷基、羟基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-O(杂芳基)、-NR9C(O)OR10、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，其中R9和R10在每一次出现时独立地选自氢、C1-C6烷基、和(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；(d)-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；此外，可存在下面的环(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)中任一者；(e)R1和R1’或R3和R3’可一起形成3-至6-元碳环螺环或含1或2个独立地选自N、O或S的杂原子的3-至6-元杂环螺环；(f)R2和R2’可一起形成3-至6-元碳环螺环；(g)R2和R2’可一起形成3-至6-元杂环螺环；螺环(e)、(f)和(g)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个卤素或甲基取代基所取代；(h)R1和R2可一起形成3-元碳环；(i)R1和R2可一起形成4-至6-元碳环或者含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元杂环；(j)R2和R3，如果键合到相邻的碳原子，可一起形成3-至6-元碳环或者3-至6-元杂环；所述环(h)、(i)和(j)中的每一者可以是未取代的或被1个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烷酰基、羟基C1-C4烷基、(单-和二-C1-C4烷基氨基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；A为选自(k)和(l)的基团，其中(k)为且(l)为X4为B(OH)且Y为CHR9；或X4为CHR9且Y为B(OH)；R101为氢、烷基、羧基；R4为(m)或(n)：(m)-CHO、-CONH2、或C2-C6烷酰基，包括C(O)C3-C7环烷基；(n)氢、-SO2NH2、-C(CH2)2F、-CH(CF3)NH2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C2烷基(C3-C7环烷基)、除氢、-CHO和-CONH2外的每一个所述R4是未取代的或被氨基、亚氨基、卤素、羟基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基中的一种或多种所取代；R5和R6独立地选自(o)和(p)：(o)-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、或C2-C6烷酰基；(p)氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、-C(NH2)C1-C3烷基、-C(NH2)C1-C3卤代烷基、-CF(C＝CH2)、-C(＝NCN)C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元杂芳基；除氢、羟基、氰基和-COOH外的每一个R5和R6是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、亚氨基、氰基、氰基亚氨基、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、-C0-C2烷基(单-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C(O)烷基、C(O)环烷基、C(O)芳基、C(O)杂环基和C(O)杂芳基；R6’为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基；或者R6和R6’可一起形成氧代、乙烯基或亚氨基基团；R7为氢、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)；R8和R8’独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基；或者R8和R8’一起形成氧代基团；R16为0或1个或多个取代基，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基；R19为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)，并且除氢外的R19的每一个被0个或一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基；X11为N或CR11；X12为N或CR12；X13为N或CR13；X14为N或CR14；X11、X12、X13和X14中不超过2者为N；R11、R14和R15在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、-NR9C(O)R10、C(O)NR9R10、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基(芳基)、C2-C6烯基(环烷基)、C2-C6烯基(杂环基)、C2-C6烯基(杂芳基)、C2-C6炔基、C2-C6炔基(芳基)、C2-C6炔基(环烷基)、C2-C6炔基(杂环基)、C2-C6炔基(杂芳基)、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(单-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基、和具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的(5-或6-元不饱和杂环基或杂芳基)C0-C4烷基、-C0-C4烷氧基(C3-C7环烷基)、C1-C2卤代烷基、和C1-C2卤代烷氧基；R12和R13在每次出现时独立地选自(q)、(r)和(s)；(q)氢、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基；(r)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10，每一个所述(r)是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基，并且每一个所述(r)还任选地被一个取代基所取代，所述取代基选自苯基和含1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至7-元杂环；所述苯基或4-至7-元杂环是未取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·S·法德克，王祥柱，陈大为，桥本彰宏，V·R·加德哈查恩达，G·派斯，王秋萍，A·阿加瓦尔，M·德施潘德，J·A·怀尔斯，
申请(专利权)人：艾其林医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US