纤维化的小分子抑制剂制造技术

本文公开了用于治疗纤维化疾病的化合物和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纤维化的小分子抑制剂
技术介绍
纤维化，通常被定义为过量结缔组织的产生，是由于多种潜在疾病而发生的。慢性炎症或组织损伤/重塑是典型的诱发纤维化的事件。具体的疾病实例包括特发性肺纤维化(IPF)、与酒精性和非酒精性肝硬化的后期相关的肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化以及由异常创伤愈合导致的瘢痕疙瘩形成[Wynn,T.A.(2004)NatureReviewsImmunology.4:583-594；Friedman,S.L.(2013)ScienceTranslationMedicine.5(167):1-17]。另外，纤维化是与慢性自身免疫病相关的关键病理学特征，该慢性自身免疫病包括类风湿性关节炎、克罗恩病、系统性红斑狼疮和硬皮病。代表迫切未满足的医疗需求的疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、硬皮病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化。预计NASH相关肝纤维化的增加的发病率直接与2型糖尿病和肥胖症的发病率并列。硬皮病是一种罕见的慢性自身免疫病，其特征在于正常组织被致密的厚纤维组织替代。尽管硬皮病的确切根本原因未知，但该疾病通常涉及免疫细胞介导的皮肤肌成纤维细胞的活化，从而导致过量细胞外基质蛋白(例如，I型胶原蛋白)的沉积，这导致皮肤变厚，并且在一些情况下导致多个器官的硬化和最终衰竭。目前，硬皮病尚没有治愈性方法。其治疗仅限于尝试控制症状，并且通常需要方法的联合。尽管局限于皮肤的硬皮病通常不危及生命，但影响多个内脏器官的系统性硬皮病可能是威胁生命的疾病。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH2-(环烷基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH2-(环戊基)。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2且R2为-CH3。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为0。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为1。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为1且R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为卤素。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中n为2且每个R8为Cl。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为H。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为卤素。在一些实施方案中为式(I)或(Ia)化合物，其中R5为F。在另一方面，本文提供了具有以下结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、每个R7独立地选自卤素和烷基；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；n选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.10 US 62/090,267;2015.02.18 US 62/117,8461.具有以下结构的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。2.具有以下结构的式(Ia)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环烷基)或R2为烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为-亚烷基(环烷基)。4.如权利要求3所述的化合物，其中R1为-CH2-(环烷基)。5.如权利要求4所述的化合物，其中R1为-CH2-(环戊基)。6.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。7.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。8.如权利要求7所述的化合物，其中R2为-CH3。9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n为0。10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n为1。11.如权利要求10所述的化合物，其中R8为卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基或卤代烷基。12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中n为2。13.如权利要求12所述的化合物，其中每个R8独立地选自卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。14.如权利要求13所述的化合物，其中每个R8为卤素。15.如权利要求14所述的化合物，其中每个R8为Cl。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R5为H。17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R5为卤素。18.如权利要求17所述的化合物，其中R5为F。19.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。20.如权利要求2所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。21.具有以下结构的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、每个R7独立地选自卤素和烷基；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；n选自0、1、2、3和4；且m选自0、1和2。22.具有以下结构的式(IIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、前药、代谢物、氘化物、N-氧化物、立体异构体或异构体：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、每个R7独立地选自卤素和烷基；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；n选自0、1、2、3和4；且m选自0、1和2。23.如权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中R4为-CH3。24.如权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中R4为25.如权利要求21或权利要求22所述的化合物，其中R4为26.如权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。27.如权利要求21-25中任一项所述的化合物，其中R1为-CH(CH3)CH2CH2R2。28.如权利要求27所述的化合物，其中R2为H。29.如权利要求27所述的化合物，其中R2为-CH3。30.如权利要求21所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。31.具有以下结构的式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；n选自0、1、2、3和4；p选自0、1、2、3和4；q选自0、1、2、3和4；且t选自0、1、2、3和4；其中至少一个p、q或t不是0。32.具有以下结构的式(IIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH2CH2R2、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；每个R5独立地选自卤代烷基、-亚烷基(NR13R14)、-NR13R14和-SO2R13；每个R6独立地选自卤素、烷基和卤代烷基；每个R7独立地选自卤素、烷基、卤代烷基和-CN；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；n选自0、1、2、3和4；p选自0、1、2、3和4；q选自0、1、2、3和4；且t选自0、1、2、3和4；其中至少一个p、q或t不是0。33.如权利要求31或权利要求32所述的化合物，其中每个R5独立地选自-CH2NH2、-CF3和-SO2Me。34.如权利要求31-33中任一项所述的化合物，其中p为1。35.如权利要求31-34中任一项所述的化合物，其中q为0。36.如权利要求31-35中任一项所述的化合物，其中t为0。37.如权利要求31或权利要求32所述的化合物，其中q为1。38.如权利要求37所述的化合物，其中R6为烷基。39.如权利要求37或权利要求38所述的化合物，其中t为0。40.如权利要求31或权利要求32所述的化合物，其中t为1。41.如权利要求40所述的化合物，其中R7为卤素。42.如权利要求40或权利要求41所述的化合物，其中q为0。43.如权利要求37-42中任一项所述的化合物，其中p为0。44.如权利要求31所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。45.具有以下结构的式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且R23为H。46.具有以下结构的式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且R23为H。47.具有以下结构的式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R4为卤素、烷基、R5和R6独立地选自H、烷基、卤代和卤代烷基；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；R20和R22独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14，其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl；每个R21独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且R23为H。48.如权利要求45-47中任一项所述的化合物，其中R20和R22独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、-SO2R13、-SO2NR13R14和-C(O)NR13R14；其中R20和R22中的至少一个不是F或Cl。49.如权利要求48所述的化合物，其中R20和R22独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3；其中R20和R22中的至少一个不是Cl。50.如权利要求45-49中任一项所述的化合物，其中每个R21独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。51.如权利要求50所述的化合物，其中每个R21独立地选自H、Cl、-CN、-CH3、-OCH3和-CF3。52.如权利要求45-51中任一项所述的化合物，其中R4为53.如权利要求45-51中任一项所述的化合物，其中R4为54.如权利要求45-51中任一项所述的化合物，其中R4为55.如权利要求45-54中任一项所述的化合物，其中R1为且R2为H。56.如权利要求45-54中任一项所述的化合物，其中R1为且R2为H。57.如权利要求45-54中任一项所述的化合物，其中R1为且R2为H。58.如权利要求45-54中任一项所述的化合物，其中R1为-CH(CH2CH3)2。59.如权利要求45所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。60.如权利要求46所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。61.如权利要求47所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。62.具有以下结构的式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R10为H或烷基；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且R24为H。63.具有以下结构的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为-CH(CH3)CH(R3)CH3、-CH(CH3)C(O)CH3,-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(R3)CH3、-亚烷基(环烷基)或R2为H、烷基或-NR13R14；R3为-OH、烷基或-NR13R14；R10为H或烷基；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；R20选自H、Cl、Br、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；且R24为H。64.如权利要求62或权利要求63所述的化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H、卤素、-CN、烷基、烷氧基和卤代烷基。65.如权利要求64所述的化合物，其中R21、R22和R23独立地选自H和卤素。66.如权利要求62-65中任一项所述的化合物，其中R20独立地选自H、Cl、Br、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基。67.如权利要求66所述的化合物，R20独立地选自H和Cl。68.如权利要求62所述的化合物，其具有以下结构：或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。69.具有以下结构的式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药：其中：R1为R2为H；R5为H、-CN、卤素、卤代烷基、烷基、-NR13R14、-亚烷基(NR13R14)和-SO2R13；每个R8独立地选自卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-亚烷基(NR13R14)、-亚烷基(环烷基)、-亚烷基(杂环基)、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-SR13、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR13R14、-NR13R14、-NR13SO2R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(O)NR13R14、-C(O)R14、-C(O)OR14和-C(O)NR13R14；或者两个相邻的R8形成杂环基环；每个R13和每个R14各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基；或者R13和R14与它们所连接至的原子一起形成杂环；且n选自0、1、2、3和4。70.具有以下结构的式(VIa...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢克·莱尔森，阿纳布·K·查特吉，迈克尔·博尔龙，百元·杨，彼得·G·舒尔茨，
申请(专利权)人：加州生物医学研究所，斯克利普斯研究所，
类型：发明
国别省市：美国,US