用于成像亨廷顿蛋白的探针制造技术

本申请提供了成像剂及其使用方法，所述成像剂包括式I化合物或其药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于成像亨廷顿蛋白的探针本申请要求2014年8月29日提交的美国临时申请62/043,590的优先权，针对所有目的将其通过引用的方式并入本申请。分子成像方法诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的到来使得能够在临床前和临床环境下测量全身的分子和细胞机制。所述测量具有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引起革命性范式转移(paradigmshift)且革新了临床实践。PET涉及对受试者给予发射正电子的放射性核素示踪剂，随后检测体内的正电子发射(湮没)事件。所述放射性核素示踪剂通常包括具有掺入其中的一种或多种类型的发射正电子的放射性核素的靶标分子。许多新的用发射正电子的放射性核素标记的分子探针以及相关的PET成像测定正在处于开发中，以靶向、检测、可视并定量各种与诸如癌症、心脏疾病和神经障碍的疾病相关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahnetal.,Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2min为3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60min为0.12–0.33％ID/g)(Matsumuraetal.,Bioorganic&MedicinalChemistry,21(2013)3356–3362)。亨廷顿病(HD)为一种遗传的进行性神经变性疾病，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及在纹状体和皮质中开始的并延伸到其它皮质下脑区的神经变性和脑萎缩。其属于由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码蛋白中的聚谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单位之外，所涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组织中，它们产生神经变性的特征模式。在HD中，所述纹状体的γ-氨基丁酸-释放的多刺投射神经元的选择性神经变性是主要存在的，尽管也报道了在许多其它脑区中的神经元损失。在未受影响的群体中，在编码HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变化至35；36个或以上的重复单元定义了HD等位基因。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。HTT蛋白为348-kDa的多结构域蛋白，其在其氨基末端含有多形态的谷氨酰胺/脯氨酸富集的区域。较长的polyQ域似乎引起蛋白内的构象变化，这使其形成细胞内聚集体，后者在大多数情况下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。HTT蛋白存在于神经元的细胞核、细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、内质网和线粒体相关。若干临床试验为在临床诊断的HD中减轻或减少症状并减缓进程的研究方法。与其他医疗状况相一致的是，治疗可理想地在最早发现疾病迹象时或之前开始进行。在设计针对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。鉴于HTT蛋白的聚集形式在HD发病中的累积的核心作用，需要用于在存活受试者中使用PET的分子成像的分子探针，其以高敏感性和特异性结合至所述异常(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。本申请提供了一种成像剂(imagingagent)，其包括式I化合物或其药用盐：其中L1为-CH＝CH-或L1不存在；R1选自苯基或杂芳基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：氰基，卤素，杂芳基，低级烷基，取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷基：取代有杂芳基的低级烷氧基，-C(O)O-低级烷基，羟基，低级炔基氧基，低级烷氧基，和取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷氧基：卤素，杂环烷基，杂芳基，取代有低级烷氧基的杂芳基，任选取代的氨基，取代有杂芳基的烷基，和被取代有低级烷氧基的杂芳基取代的烷基；或R1为取代有两个基团的苯基，所述两个基团与它们所键合的碳原子一起形成杂环烯基环，其中所述苯基进一步任选取代有选自以下的取代基：卤素，杂芳基，和任选取代的氨基；L2为-N(R4)-或L2不存在；R2选自：氢，低级烷基，和取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或羟基的低级烷基；在每次出现时，R3独立选自：卤素，氰基，低级烷氧基，任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基，和任选取代有三(烷基)甲硅烷基的乙炔基；R4选自氢和低级烷基；且m为0、1或2，其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。本申请还提供了在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的本申请所述的成像剂，并且产生所述个体的至少部分的图像。本说明书使用的以下词语、短语及符号通常旨在具有下述意义，除非在使用它们的上下文中另有说明。以下缩写和术语具有通篇所指示的含义：不是在两个字母或符号之间的破折号(“─”)用于表示取代基的连接点。例如，─CONH2通过碳原子来连接。本申请使用的术语“基团”、“基”或“片段”是指可与键或分子的其他片段连接的分子的官能团或片段。当给出值的范围(例如C1-6烷基)时，包括了该范围内的每个值以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。当将部分(moiety)定义为任选取代时，其可本身取代或作为另一基团的一部分取代。例如，若Rx定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基任选取代有卤素”，则单独的C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.29 US 62/043,5901.一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：其中L1为-CH＝CH-或L1不存在；R1选自苯基或杂芳基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：氰基，卤素，杂芳基，低级烷基，取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷基：取代有杂芳基的低级烷氧基，-C(O)O-低级烷基，羟基，低级炔基氧基，低级烷氧基，和取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷氧基：卤素，杂环烷基，杂芳基，取代有低级烷氧基的杂芳基，任选取代的氨基，取代有杂芳基的烷基，和被取代有低级烷氧基的杂芳基取代的烷基；或R1为取代有两个基团的苯基，所述两个基团与它们所键合的碳原子一起形成杂环烯基环，其中所述苯基进一步任选取代有选自以下的取代基：卤素，杂芳基，和任选取代的氨基；L2为-N(R4)-或L2不存在；R2选自：氢，低级烷基，和取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基、(二烷基)氨基或羟基的低级烷基；在每次出现时，R3独立选自：卤素，氰基，低级烷氧基，任选取代有氨基、(烷基)氨基或二(烷基)氨基的低级烷基，和任选取代有三(烷基)甲硅烷基的乙炔基；R4选自氢和低级烷基；且m为0、1或2，其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。2.权利要求1的成像剂，其中L1不存在。3.权利要求1的成像剂，其中L1为-CH＝CH-。4.权利要求1至3中任一项的成像剂，其中R1为其中Y选自O、NR7和S；R7选自氢和低级烷基；Z选自CH和N；在每次出现时，R6选自卤素、羟基、低级烷氧基，以及取代有卤素、杂芳基或任选取代的氨基的低级烷氧基；且p选自0、1和2。5.权利要求4的成像剂，其中Y为NR7且Z为N。6.权利要求4或5的成像剂，其中R7选自氢和甲基。7.权利要求4的成像剂，其中Y为O且Z为CH。8.权利要求4的成像剂，其中Y为S且Z为N。9.权利要求4的成像剂，其中Y为O且Z为N。10.权利要求4至9中任一项的成像剂，其中p为1。11.权利要求10的成像剂，其中R6选自溴、氟、甲氧基、羟基、2-氟乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、氨基甲氧基、(甲基氨基)乙氧基和(二甲基氨基)乙氧基。12.权利要求4至9中任一项的成像剂，其中p为0。13.权利要求1至3中任一项的成像剂，其中R1为取代有以下基团的杂芳基：(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、5-(叔丁氧基羰基)或(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基。14.权利要求1至3中任一项的成像剂，其中R1选自5-氟-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-羟基-1-苯并呋喃-2-基、5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、5-溴-1-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基、5-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-基、6-甲氧基-1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基、5-(吡啶-3-基)甲氧基-1-苯并呋喃-2-基、6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基、5-甲氧基-1,3-苯并噁唑-2-基、5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-苯并呋喃-2-基和5-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]吡嗪-2-基。15.权利要求1至3中任一项的成像剂，其中R1选自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团的苯基：氰基，卤素，杂环烷基，杂芳基，低级烷基，取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷基：取代有杂芳基的低级烷氧基，-C(O)O-低级烷基，羟基，低级炔基氧基，低级烷氧基，和取代有一个或两个独立选自以下的取代基的低级烷氧基：卤素，杂芳基，取代有低级烷氧基的杂芳基，任选取代的氨基，取代有杂芳基的烷基，和被取代有低级烷氧基的杂芳基取代的烷基。16.权利要求15的成像剂，其中R1为任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团的苯基：甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、吡嗪-2-基、氰基、(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基、(丙-2-炔-1-基氧基)、5H,6H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基甲氧基和[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]氨基。17.权利要求16的成像剂，其中R1为4-甲氧基苯基、3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基、3-(吡嗪-2-基)苯基、4-(吡嗪-2-基)苯基、4-氰基苯基、4-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基和4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基。18.权利要求1至3中任一项的成像剂，其中R1选自5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基、2,3-二氢-1,4,-苯并二氧杂环己烯-6-基、5-溴呋喃-2-基、1-苯并呋喃-5-基、11-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基和10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基。19.权利要求1至18中任一项的成像剂，其中L2不存在。20.权利要求19的成像剂，其中R2为氢。21.权利要求19的成像剂，其中R2为低级烷基或取代有低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。22.权利要求1至18中任一项的成像剂，其中L2为-N(R4)-。23.权利要求22的成像剂，其中R4为氢或甲基。24.权利要求22或23的成像剂，其中R2选自：氢、低级烷基和取代有羟基、低级烷氧基、氨基、(烷基)氨基或(二烷基)氨基的低级烷基。25.权利要求24的成像剂，其中R2选自：氢、甲基、2-甲氧基乙基、2-羟基乙基和2-(二甲基氨基)乙基。26.权利要求1至25中任一项的成像剂，其中m为1。27.权利要求26的成像剂，其中R3选自溴、氯、氟、氨基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、乙炔基、甲氧基和氰基。28.权利要求27的成像剂，其中R3选自溴、氯、氟、甲氧基和氰基。29.权利要求28的成像剂，其中R3为氰基。30.权利要求1至25中任一项的成像剂，其中m为0。31.权利要求1的成像剂或其药用盐，其中所述化合物选自：2-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；6-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；7-氟-2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；2-[6-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；2-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺；2-[7-氟-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-1-苯并呋喃-5-醇；2-{3-[(2-羟基乙基)氨基]咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}-1-苯并呋喃-5-醇；2-(5-羟基-1-苯并呋喃-2-基)-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈；2-[5-(2-氟乙氧基)-1-苯并呋喃-2-基]-3-(甲基氨基)咪唑并[1,2...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·多敏古兹，J·维恰克，J·巴德，A·基谢廖夫，C·J·布朗，M·E·普莱姆，P·D·约翰逊，D·克拉克弗鲁，
申请(专利权)人：CHDI基金会股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US