LXR调节剂制造技术

本发明专利技术提供作为肝X受体(LXRs)调节剂的式I和式II化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和包含任何这种新颖的化合物的组合物及其使用方法。这些化合物可用作药物用于治疗和/或预防与LXRs活性有关的疾病或疾病状态。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】LXR调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/787,422的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文中。专利
本专利技术涉及调节肝X受体(LXRs)活性的化合物。本专利技术还提供包含本专利技术化合物的药物组合物和使用那些组合物的方法，例如，用于治疗和/或预防冠心病、动脉粥样硬化、心力衰竭和相关的心血管疾病。特别地，提供用于调节LXRs活性的吡唑异构体和衍生物。专利技术背景血液胆固醇是冠心病(CHD)的主要危险因素，这是由于胆固醇代谢在该疾病中起核心作用。循环低密度脂蛋白(LDL)通过在血管组织中氧化进行修饰。内皮下间隙的巨噬细胞摄取这些富含胆固醇的颗粒并积累大量的胆固醇酯和促炎脂质，从而成为泡沫细胞。这在涉及巨噬细胞、其它炎症细胞、细胞因子和平滑肌细胞的动脉壁中建立了慢性炎症过程，随后破坏动脉内皮表面，血管变窄，并最终血栓形成和血管闭塞，导致心肌梗死(MI)。降低循环LDL会减少氧化的LDL被巨噬细胞摄取，从而限制该病理过程。他汀类通过降低LDL而减少CHD的风险。除了LDL介导的胆固醇递送机制外，还有称作胆固醇逆转运(RCT)的胆固醇消除过程，其中外周组织中的过量胆固醇经输送(trafficked)回到肝脏，在此处胆固醇经由胆汁分泌到肠中，并在粪便中排泄(Cuchel，M.，Rader，D.J.(2006).Circulation113(21)：2548-2555)。胆固醇转移到肝脏部分地发生于高密度脂蛋白(HDL)，并且RCT中的此关键作用是HDL胆固醇(HDL-C)通常为与流行病学研究中的CHD最密切相关的脂质危险因素的主要原因之一，即HDL-C与疾病风险具有很强的逆相关性(Gordon，D.J.等人，(1989).Circulation79(1):8-15；DuffyD.&RaderD.J.(2009).NatRevCardiol6(7):455-63)。此外，HDL具有抑制促炎氧化的LDL生成的抗氧化活性。从动脉粥样硬化病变中除去胆固醇被认为减弱疾病进程，因此刺激RCT很可能是有益的治疗方式。这是开发用于治疗动脉粥样硬化的LXR激动剂的主要理由。LXRs(α和β亚型)是控制参与外围细胞胆固醇移动到肝脏和流出身体的所有主要阶段的基因转录的细胞和全身RCT的主要调节因子。LXRs能够通过结合到特定的氧固醇胆固醇代谢产物并被其反式激活来检测过量的细胞内胆固醇。激活后，LXRs在促进清除过量的细胞和全身胆固醇的多种组织中诱导各种胆固醇流出转运蛋白、载脂蛋白和脂蛋白修饰途径的表达(FiévetC，StaelsB.(2009).BiochemPharmacol.77(8):1316-27)。预期泡沫细胞巨噬细胞胆固醇流出、循环中的输送、肝脏中的摄取和代谢以及粪便中的排泄的这种综合性刺激会产生强大的抗动脉粥样硬化的作用。LXR激动剂在各种组织(包括泡沫细胞巨噬细胞)中诱导的两个重要的靶基因是ABC转运蛋白ABCA1和ABCG1。这些是将胆固醇泵出细胞到HDL受体上，产生HDL-C的脂质流出转运蛋白。他们在帮助巨噬细胞泡沫细胞外排过量的固醇中起至关重要的作用(Jessup，W.，I.C.Gelissen等人(2006).CurrOpinLipidol17(3)：247-57)。LXR激动剂还诱导巨噬细胞中的载脂蛋白E(Laffitte，B.A.，J.J.Repa等人(2001).ProcNatlAcadSciUSA.98(2)：507-12)，这也有助于促进胆固醇从这些细胞中流出。HDL-C可直接由肝脏摄取或胆固醇可首先经由胆固醇酯转移蛋白（CETP）转移到LDL并通过LDL受体递送到肝脏。LXRs还诱导肝脏和脂肪组织中CETP的表达(Luo，Y.和A.R.Tall(2000).JClinInvest.105(4)：513-20)，这可能经由LDL途径促进RCT流出。过量的肝胆固醇可转化成胆汁酸或直接分泌到胆汁中用于随后的排出。肝脏分泌和肠道排泄步骤也经两个额外的ABC转运蛋白ABCG5和ABCG8的诱导通过LXR激动剂刺激(Repa，J.J.，K.E.Berge等人(2002).JBiolChem.277(21)：18793-800)。这些转运蛋白将胆固醇泵出肝细胞进入胆汁，并且还限制了通过输送肠上皮细胞胆固醇到肠道内腔中的胆固醇吸收。LXRs还抑制多种炎性基因诸如iNOS、COX-2和IL-6等的巨噬细胞中的NF-κB–依赖性诱导(Joseph，S.B.，A.Castrillo等人(2003).NatMed.9(2)：213-9)，并且LXR激动剂在体外和体内抑制炎性过程。最近的研究还表明，合成LXR激动剂可能通过限制对激活信号的T细胞增殖反应而影响获得性免疫(Bensinger，S.J.，M.N.Bradley等人(2008).Cell134(1)，97-111)。对先天性和获得性免疫的这些效果是LXR激动剂的额外的潜在抗动脉粥样硬化机制。LXRs还对葡萄糖稳态具有良好的效果。用LXR激动剂处理糖尿病小鼠模型导致肝PGC-1、PEPCK和葡萄糖-6磷酸酶（G6Pase）的抑制和肝葡萄糖激酶的刺激，从而导致肝葡萄糖输出（HGO）的显著抑制(Laffitte，B.A.，L.C.Chao等人(2003).ProcNatlAcadSciUSA.100(9)：5419-24)。此外，脂肪组织中的GLUT4表达通过LXR激动作用上调，从而增加外周葡萄糖处置。与此相一致，培养的脂肪细胞的LXR激动剂处理增加葡萄糖摄取。最后，LXR激动似乎下调肝脏中的糖皮质激素作用。LXR激动剂抑制肝11β-HSD1表达(Stulnig，T.M.，U.Oppermann等人(2002).Diabetes.51(8)：2426-33)，其为将非活性可的松转化为活性的皮质酮的酶，从而有可能降低肝脏糖皮质激素。肝糖皮质激素活性的这种下调可能是PEPCK、G-6-Pase和葡萄糖激酶的LXR调节的机制。因此，通过抑制肝葡萄糖输出和促进外周葡萄糖处置二者，LXR处理显著地降低糖尿病啮齿动物模型的血浆葡萄糖。最近也已显示LXRs是前列腺癌细胞存活的重要调节因子。脂质筏的破坏响应于LXR依赖性胆固醇流出(DufourJ.等人(2012).CurrOpinPharmacol.2012Jul19)。降低膜胆固醇导致AKT存活途径的抑制，并因此细胞凋亡。因此，刺激LXR-AKT途径对前列腺癌可能是有益的。类似地，已显示LXR激活对治疗包括乳腺(Vedin，L-L.等人，(2009)Carcinogenesis.30(4)：575–79)和胰腺(Rasheed等人，(2012)CancerResearch.72(8)，Supplement1，Abstract3494)的那些在内的多种其他癌症具有效用。也已显示LXR激动剂通过其对角质细胞和成纤维细胞基因表达的正面效应而可用于预防和治疗光(photo)和时间性(chronological)皮肤老化(Chang，K.C.等人，(2008)MolEndocrinol.22(11)：2407-19)。除了对胆固醇代谢的正面效应外，LXRs主要通过诱导转录因子SRE本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I或II化合物或其药学上可接收的盐或溶剂合物，其中环 C选自噁唑基和三唑基；环 D选自苯基和吡啶基；A为苯基或5或6 元杂芳基，其中所述苯基任选稠合至5或6 元杂环基或5或6 元杂芳基，其中 A任选被1、2或3个RA基团取代，其中每个 RA独立地为RA1、‑C1‑C6烷基‑RA1、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C8环烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RA1、C1‑C6烷基或‑C1‑C6烷基‑RA1，其中每个 RA1独立地为卤素、氰基、硝基、‑OR、‑NR2、‑SR、‑C(O)R、或‑C(O)OR；可替换地，相邻碳上的2个RA可以连接以形成–O‑CH2‑O‑、–O‑CH2‑ CH2‑、–O‑CH2‑CH2‑O‑、‑CH2‑CH2‑CH2‑、或‑O‑CF2‑O‑；RB1为氢、C1‑3烷基、卤素、环丙基或C1‑3卤代烷基；RB2为氢、卤素、‑CN、‑C(O)NR2或C1‑3烷基；RB3为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑6环烷基，其每个被0‑1个RB5取代；氢；氰基；‑C(O)‑R；‑C(O)NR2；‑NHC(O)R；‑NHSO2R或5‑元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0‑1个R取代；RB4为H、卤素、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、‑C3‑6环烷基或–O‑C1‑3烷基；RB5为氰基、‑O‑R、‑C(O)NR2、‑C(O)OR、‑NR2、‑OC(O)‑NH2、‑S(O)2NR2或5‑元 环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O；RC为氢、卤素、氰基或硝基；n为0、1、2、3或4；和每个 RD1和RD2独立地为RD3、C1‑C6烷基、‑C1‑C6烷基‑RD3、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C3‑C8环烷基，其中所述环烷基各自任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RD3、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基或‑C1‑C6烷基‑RD3，其中每个RD3独立地为卤素、氰基、‑OR、‑NR2、‑SR、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NR2、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)NR2、‑S(O)2NR2、‑OC(O)R、‑OC(O)OR、‑OC(O)NR2、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)NR2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2OR、‑N(R)S(O)2NR2,或‑S(O)2N(R)C(O)NR2；和RL为氢、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、C1‑C6卤代烷基、‑C(O)R、‑C(O)OR、‑C(O)NR2、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)OR、‑S(O)2OR、‑S(O)NR2或‑S(O)2NR2；其中每个R基团独立地为氢、C1‑C6烷基、–C1‑C6烷基‑R2、C1‑C6卤代烷基、‑C1‑C6卤代烷基‑R2、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基或C3‑C8环烷基或‑C1‑C6烷基‑C3‑C6环烷基；或对于任一‑C(O)NR2或‑NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；和其中每个R2独立地为氰基、‑OR3、‑C(O)NH2、‑N(R3)2、‑N(R3)S(O)2R3、‑N(R3)S(O)2OR3,或‑N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每个R3独立地为氢、C1‑C6烷基、C3‑6环烷基或C1‑C6卤代烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/7874221.式I或II化合物或其药学上可接受的盐，其中环C选自噁唑基和三唑基；环D选自苯基和吡啶基；A为苯基或5或6元杂芳基，其中所述苯基任选稠合至5或6元杂环基或5或6元杂芳基，其中A任选被1、2或3个RA基团取代，其中每个RA独立地为RA1、-C1-C6烷基-RA1、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、吡咯烷酮或吡咯烷基，其中所述环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RA1、C1-C6烷基或-C1-C6烷基-RA1，其中每个RA1独立地为卤素、氰基、硝基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、或-C(O)OR；可替换地，相邻碳上的2个RA可以连接以形成–O-CH2-O-、–O-CH2-CH2-、–O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-、或-O-CF2-O-；RB1为氢、C1-3烷基、卤素、环丙基或C1-3卤代烷基；RB2为氢、卤素、-CN、-C(O)NR2或C1-3烷基；RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢；氰基；-C(O)-R；-C(O)NR2；-NHC(O)R；-NHSO2R或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；RB4为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-C3-6环烷基或–O-C1-3烷基；RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2、-S(O)2NR2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O；RC为氢、卤素、氰基或硝基；n为0、1、2、3或4；和每个RD1和RD2独立地为RD3、C1-C6烷基、-C1-C6烷基-RD3、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基，其中所述环烷基各自任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地为RD3、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-RD3，其中每个RD3独立地为卤素、氰基、-OR、-NR2、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2OR、-N(R)S(O)2NR2或-S(O)2N(R)C(O)NR2；和RL为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2或-S(O)2NR2；其中每个R基团独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C8环烷基或-C1-C6烷基-C3-C6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；和其中每个R2独立地为氰基、-OR3、-C(O)NH2、-N(R3)2、-N(R3)S(O)2R3、-N(R3)S(O)2OR3或-N(R3)S(O)2N(R3)2，其中每个R3独立地为氢、C1-C6烷基、C3-6环烷基或C1-C6卤代烷基。2.式I或II化合物或其药学上可接收的盐，其中环C选自噁唑基和三唑基；环D选自苯基和吡啶基；A为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中A任选被1、2或3个RA基团取代，其中每个RA独立地为卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-C6环烷基、-O-C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基、-CO-C1-6烷基、-O-C3-6环烷基、吡咯烷酮、吡咯烷基、-C(O)O-C1-6烷基或-NR2；或者可替换地，两个相邻RA连接以形成-O-CH2-O-或–O-CF2-O-；RB1为C1-3烷基、C1-3卤代烷基或环丙基；RB2为H、卤素、-CN、-C(O)NR2或-C1-3-烷基；RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氢；氰基；-C(O)-R；-C(O)NR2；-NHC(O)R；-NHSO2R；或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子独立地选自N、S和O，并且被0-1个R取代；RB4为H、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、环丙基或–O-C1-3烷基；RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR、-NR2、-OC(O)-NH2或5-元环杂芳基，其中所述杂芳基环由碳原子和1、2或3个杂原子组成，所述杂原子选自N、S和O；每个R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基；或对于任一-C(O)NR2或-NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基；每个R2独立地为-OH、-C(O)NH2或氰基，n为0、1、2、3或4；和RD1为-S(O)2-C1-3烷基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-C(CH3)2-CN或-环丙基-C(O)NH2；每个RD2独立地为卤素或-CH2OH；R3为H、C1-3烷基、环丙基或C1-3卤代烷基；RC为氢或卤素；和RL为不存在、氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基。3.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB1为-C1-3-烷基、-C1-3-卤代烷基或环丙基；RB2为H、卤素、CN或甲基；RB3为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基，其每个被0-1个RB5取代；氰基、-C(O)NR2、-NHC(O)R或-NHSO2R；和RB4为H、卤素、甲基、-CF3、环丙基或–O-C1-3烷基。4.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RB5为氰基、-O-R、-C(O)NR2、-C(O)OR或-OC(O)-NH2；和每个R独立地为氢、C1-C6烷基、–C1-C6烷基-R2、C1-C6卤代烷基、-C1-C6卤代烷基-R2、C3-C6环烷基或-C1-C6烷基-C3-6环烷基，或对于-C(O)NR2，可替换地，两个R和与其连接的N可一起形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。5.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为苯基或吡啶基，其中A任选被1、2或3个RA基团取代。6.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A为任选被1、2或3个RA基团取代的苯基。7.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自噁唑基，和RL为氢或甲基。8.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环C选自三唑基，和RL为氢。9.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中环D选自苯基。10.权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个RD1为-S(O)2-甲基、-S(O)2N(R3)2、-C(CH3)2-C(O)NH2、-环丙基-C(O)NH2；R3为H或C1-3烷基。11.选自以下实施例1-448的化合物，或其药学上可接受的盐：实施例11,1-二氟-1-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇实施例2(4'-(3-(1,1-二氟丙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇实施例31,1-二氟-1-(5-(3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇实施例42,2-二氟-2-(1-甲基-5-(3'-(甲基磺酰基)-3-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺实施例5((4'-(3-(1,1-二氟乙基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-(甲基磺酰基)-3'-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基)甲醇实施例37N-(1-氰基-1-甲基乙基)-1-甲基-5-[3'-(甲基磺酰基)-3-(5-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-1-基)联苯-4-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺实施例452-(5-(3-(4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基噁唑-5-基)-3'-氟-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰胺实施例462-(5-(3-(2-环丙基-4-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)噁唑-5-基)-3'-氟-4'-(羟甲基)-5'-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：EK基克，M博达斯，R莫汉，BB布施，C阿弗布，M瓦伦特，N乌尔茨，PSM劳，J谢蒂，A维努，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，埃克塞里艾克西斯专利有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US